基因编辑行业分析：闻“基”起舞，改写生命源代码

  摘 要
  新技术突破孕育巨大市场空间。基因编辑技术飞跃发展，操作简便性、通用性不断提升，使用成本持续下降，尤其是近年CRISPR/Cas9基因编辑技术的大规模普及，为基因编辑技术的商业化奠定了基础。从免疫细胞治疗（CAR-T/TCR－T）到遗传缺陷修复，基因编辑技术的下游应用为彻底治愈肿瘤、先天性遗传病及艾滋病等其他恶性疾病开辟了全新的路径。作为基因工程革命性手段，孕育着巨大市场空间。
  商业化进程迅速，资本化行为活跃。基因编辑技术的产业链初步形成，上中游包括高校以及产品和服务类供应商，分别提供专利授权、试剂开发及核酸序列设计合成、以及应用技术开发和转化；主要终端用户包括生物技术和制药公司、学术研究机构以及合同研发机构（CRO）。跨国大药企也纷纷牵手基因编辑公司，大笔布局基因治疗药物开发。其中3家相关公司，尚处在业务培育的早期阶段，已获得总计3.37亿美元的风险投资。然而专利问题的悬而未决和伦理的限制，为相关企业发展带来了一定不确定性。
  中国市场迎风起舞，迎来发展机遇。我国在基因治疗领域保持世界领先优势，拥有全球首个批准上市的基因治疗药物，早于美国同类药物获批12年。基因编辑作为基因治疗的底层技术，我国同样居世界前列，有望延续领先优势。目前，政策上的监管尚处于真空期，为下游应用的进一步探索开放了一定的自主性。当前国内相关企业主要集中在试剂盒开发和CRO形式的技术服务上，以CAR－T为代表的基因治疗技术临床探索初步展开。
  行业前景广阔，但相关公司培育时间相对漫长。A相关上市公司处于产业培育的早期阶段，发展前景有一定的不确定性，但也有产业方向的先行者。从目市场布局、先发优势和技术路径等角度考虑，上市公司受益标的包括：①劲嘉股份：与基因编辑领军人物黄军就合作，探索地中海贫血疾病基因修复；②东富龙：子公司伯豪生物提供利用基因编辑工具CRISPR技术的研究服务；③银河生物：参股公司南京生物拥有先进的基因编辑模式动物技术。
  1. 神奇“基因剪刀”，掀起基因工程新高潮
  现代分子生物学和基因工程研究的本质之一，就是致力于以人为之力对 抗或加快物竞天择的被动选择。然而传统的基因工程技术往往转化效率 低下，限制条件众多，并且造价昂贵，大多沦为了仅供瞻仰的科学艺术 品。
  近几年，随着基因编辑技术的逐渐普及，尤其是简便、廉价的第三代技 术CRISPR／Cas9的出现，掀起了基因工程领域的新高潮。改写基因密码 的能力形同拥有“上帝之手”，在技术的推动下，人类有望走向一个生 命“自由定制”、挣脱生老病死的绮丽未来。
  2015年，CRISPR/Cas9基因编辑技术被《科学》杂志评为年度十大科技 突破之首，这是该技术继2013年之后的再一次入选。我国科学家黄军就 的研究团队使用CRISPR技术首次实现成功修改人类胚胎DNA，展现了 基因编辑技术彻底修正遗传缺陷的潜力。随后，英国用基因编辑方法改 造的细胞治疗技术治愈了白血病。神奇的“基因剪刀”锋芒毕露，作为 革命性的技术创新，掀起了学术界、产业界和资本界的巨大浪潮。
  1.1. 技术持续进步，源代码修改普及在望
  基因编辑技术是一种可以在基因组水平上对 DNA 序列进行改造，从而改 变遗传性状的操作技术。其应用和普及使得基因水平的遗传缺陷修复， 以及彻底治愈白血病、艾滋病等其他恶性疾病成为了可能
  基因编辑历经多年发展，操作简便性、通用性不断提升，使用成本持续 下降，先后出现了几代技术路径，主要包括 ZFN,TALEN，以及 CRISPR/Cas9 技术。尤其是第三代 CRISPR/Cas9 系统，因其廉价、简便、通用性强的 特性，及可以修改生殖细胞的强大功能，得到了科研领域的大规模应用， 并在临床应用上展现了巨大前景。

   不同于 ZFN 和 TALEN 两种技术，CRISPR/Cas9 是天然存在的核酸酶技 术，且 CRISPR/Cas9 的构建仅需设计与靶序列互补的短链 RNA 即可， 过程相对 TALEN 更为简单和廉价，操作效率和简便性大大提高。

   过去的基因工程技术往往具有物种局限性，通用性差，CRISPR 基因编 辑技术则可以用在此前不能被编辑的组织和物种上，自问世以来便以星 火燎原之势席卷了整个科研领域，不仅实现了模式生物上的“定制化” 以及基因缺陷修复，而且能够精确指导干细胞分化，有利于开发移植器 官和再生疗法；更重要的是，过往基因工程技术仅实现了对体细胞的修改，如血液细胞、视网膜细胞或者是胰腺细胞；而 CRISPR 使得人为编辑特种细胞（包括人类生殖细胞，受精卵或者是胚胎）成为可能，这意 味着被修改的基因将可被遗传继承，彻底纠正遗传缺陷。我国科学家黄 军就使用 CRISPR 技术首次成功实现修改人类胚胎 DNA，其本人入选《自然》杂志 2015 年度十大人物。
  1.2. 应用前景广阔，开辟临床治疗新路径
  基因编辑技术在农业种植业和养殖业、以及医学上基因治疗领域展现了 巨大应用前景，尤其借助CRISPR技术，在传染性疾病、遗传病、罕见病、 肿瘤以及器官移植等领域开辟了全新的路径。
  基因编辑的临床应用分为体外编辑和体内编辑，体外编辑主要用于对T 细胞（即CAR－T和TCR－T）或干细胞进行修改，用以肿瘤和血液系统疾 病的治疗；体内编辑是将携带CRISPR／Cas9的病毒载体注射入体内，对 体细胞直接编辑，以对抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修复一些无临 床有效治疗手段的遗传病。目前CAR－T细胞治疗液体瘤即将开始临床 III期试验，进展最快的基因编辑抗艾滋病药物已推进至临床II期。

   目前有6000多种疾病被确认与基因组异常相关，包括常见单基因疾病镰 刀贫血症、血友病等,以及其他罕见病，例如黏多糖贮积症III型，每70000人才会发现1例。这些疾病在临床上往往缺少有效治疗方法，基因编辑技术的崛起为饱受痛苦的患者和家庭燃起新的治疗希望。
  此外，CRISPR技术修改人类胚胎基因组的成功，尽管技术上还有不成熟 之处，但昭示着未来不仅可以通过干预手段修正遗传缺陷，甚至可以随 心所欲地通过修改人类基因组信息来控制表达性状，基因编码上实现定 制化也将成为可能。

  细胞治疗领域是基因编辑技术目前阶段的最重要应用，根据市场调查公 司MARKETS AND MARKETS的报告，2014年全球基因编辑市场最大的应用 领域就集中在细胞治疗。国际上的免疫细胞治疗先锋企业诺华、Juno等 纷纷全面牵手基因治疗公司，合作开展技术研发。

   2. 商业化应用全面展开，资本助力产业前行
  2.1. 商用化进程一日千里，千亿美元市场方兴未艾
  咨询公司 BCG 的市场调查报告显示，过去五年生物科技领域在基因编辑 技术平台上开发的专利技术呈现井喷式增长，2010-2014 年复合增长率 高达 41%。从技术路径上来看，以 CRISPR 技术发展最为迅速，TALEN 和 ZFN 技术紧随其后。

   仅 2014 年美国和欧盟授权的基于 CRISPR 技术平台的专利技术多达 80项，专利主体既包括科研机构也包括企业，说明该技术已经从学术研究 领域向商业化应用迅速转化，并得到快速推广。

   根据市场调查公司 MARKETS AND MARKETS 预测,2014 年全球基因编辑市场规模为 18.45 亿美元。由于目前基因编辑技术的下游应用尚处于临床试验或临床前研发阶段，产值规模受限，我们预计，随技术进一步成熟，应用范围进一步拓宽，基因治疗药物层出不穷，参考全球肿瘤靶向药物 销售规模，未来全球基因编辑终端市场规模有望达到上千亿美元。
  2.2. 产业链分化初具雏形，基因治疗开发风起云涌
  目前，基因编辑技术的商业化应用在主要包括科研和制药两大领域，上 游包括作为高校以及产品和服务类供应商，分别提供专利授权，试剂开 发及核酸序列设计合成，基因编辑应用技术开发及转化，主要终端用户 包括生物技术和制药公司、学术研究机构以及合同研发机构（CRO）。

   提供试剂开发及核酸序列设计合成的产品类供应商仍然集中在几大实
  验室耗材 专业 供 应 商 ， 包 括  New  England  Biolabs,    Sigma-Aldrich, Thermo Fisher,以及 GenScript , Integrated DNA Technologies , Horizon Discovery, Transposagen Biopharmaceuticals 等公司；而技术开发类的著 名基因编辑公司包括 Caribou Bioscience、Crispr Therapeutics、Editas Medicine 、 Intellia   Therapeutics,   Cellectis,   Sangamo   和  Precision Biosciences，主要商业模式是与大药企合作开发或独立开发再进行授权 转 化 ， 前 三 家 公 司 分 别 由  CRISPR   三 大 先 驱 人 物  Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier 和张锋建立。
  目前，国内相关企业主要集中在试剂盒开发和 CRO 形式的技术服务商（主要是用于药物研发的模式动物筛选模型构建），基因治疗的临床前 探索初步展开。

  2.3. 粮草未动，资本先行
  基因治疗公司作为高回报的初创型科技企业，同样获得了金融资本的青 睐。2013 年以来，5 家基因治疗公司在 A／B 轮融资中，总计获得 3.74 亿美元的风险投资，其中 Editas Medicine 两轮融资额达到 1.63 亿美元， Crispr Therapeutics 和 Intellia Therapeutics 融资额分别为 8900 万美元和8500 万美元，其中不乏富达、盖茨基金、谷歌风投等著名投资机构，反 映了相关公司在资本市场的炙手可热程度。近日，Editas 已披露招股书， 即将开启 IPO，计划募集 1 亿美金。

   生物科技领域的创新往往由基础研究推动，需经历由学术领域向商业化转化的过程。由于科研成果的开源性，生物科技 know－how 的门槛相对 较低，能够快速进行实践模仿，但后续研发的过程经常需要超出想象的 资金和人力投入。这种行业特性为资本大展拳脚提供了用武之地，具备 了产业与资本高度结合的先天属性，资本的大量投入将极大地推动产业的发展壮大。
  3. 专利与伦理，不可忽视的制肘藩篱
  3.1. 专利之争：谁将成为基因编辑领域的“高通”？
  CRISPR 技术巨大的商业化应用前景引发了发明人之间的专利纷争。涉及 的双方中，一方是加州伯克利大学的 Jennifer  Doudna 教授及其合作者 德国亥姆霍兹医学研究中心的 Emmanuelle Charpentier 教授，另一方 是来自麻省理工的张锋。
  Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 领导的合作团队最先在《科 学》杂志上发表了利用 CRISPR-Cas9 进行基因组编辑的技术，他们申请 的专利包含了该技术在不同种类细胞中应用，共计 155 项声明，其优先 日期是 2012 年 5 月 25 号。而张锋团队也使用 CRISPR-Cas9 对真核生物 上基因组进行了编辑, 2014 年 4 月 15 日，张锋被批准了 CRISPR 在真核 细胞或者任何有细胞核的物种中使用专利权，意味着他们拥有在除细菌 外的任何生物中使用 CRISPR 的权力，其专利的优先日期是在 2012 年 12 月 12 号 ，晚于 Doudna 和 Charpentier 申请的专利中的优先日。目前 两方各执一词，专利归属至今尚无定论。
  专利权归属在产业发展链条中至关重要，因为在科技研发公司的商业模 式中，专利授权费是攫取巨额利润的重要方式，尤其是垄断性科技企业，依靠一次性授权费以及终端销售额提取专利使用分成，成为产业链上利润沉淀的主要环节。同时，专利持有人通过广泛授权，推进下游公司和 合作伙伴的技术开发，进而纳入到自身的技术平台体系中，不断加强自 身的产业链地位，比较典型的企业有无线电通信技术研发公司高通，以 及半导体行业微处理器研发公司英国 ARM 控股。CRISPR 作为一种底层技 术，拥有相似之处，而悬而未决的专利问题将给下游企业对技术的开发 使用带来了一定的不确定性。

   3.2. 伦理之辩：科学家可否拥有“上帝之手”？
  中山大学黄军就教授利用 CRISPR 技术，成功修改了多个人类三原核受 精卵（一个卵细胞和两个精子结合）中地中海贫血症相关的编码血红蛋 白 beta 亚基的基因 HBB，这是第一次发表编辑人类胚胎基因组的研究。 尽管研究人员采用的是不能发育成正常胚胎的三原核受精卵，尽力规避 了伦理问题，仍然在国际范围内引起轩然大波。
  CRISPR 技术修改人类胚胎基因组的成功，意味着创造可遗传的基因修饰 成为了可能，未来不仅可以用于修正遗传缺陷，而且可以随心所欲地通 过修改基因组信息来控制表达性状，定制化婴儿有望诞生，并且遗传信 息将代代相传。因此，伦理上地反对者们认为，CRISPR 用于修改人类生 殖细胞，不仅带来了不确定的副作用，更严重的是，基因的定制化将为 形成新的社会不公平、歧视甚至冲突打开了一扇门。
  国际上，各国在监管层面对于干预人类生殖细胞基因的问题态度不一。 日本学者Motoko  Arabki和Tetsuya  Ishii于2014年发表的研究显示，全 世界39个有相关政策法规的国家中，有29个国家通过立法明令禁止（加 拿大和欧洲主要国家）；另有4个国家，包括中国、印度、爱尔兰和日本， 通过指南和管理条例来管制约束；其余国家例如俄罗斯等，政策的立场 则相对模糊。目前国际主流国家对于生殖细胞干预极其谨慎，仅有少数 国家留有余地。美国没有命令禁止，但是相关研究受到FDA和NIH（美国 国立卫生院）的严格约束，英国等国家允许使用14天以下的胚胎用于科 学研究。
  基因编辑时代的若想更进一步，进入生命体定制时代，打开更大的想象 空间，仍需突破巨大的伦理鸿沟。

   2015 年 12 月，备受瞩目的“人类基因编辑国际峰会”达成共识：基因编辑 技术不应用于准备建立妊娠的人类胚胎，即反对“定制”婴儿，但并未禁止 编辑胚胎或生殖细胞的基础研究，同时指出，随着科学研究和社会认识的发 展，生殖细胞编辑的临床使用应当进行重新考量，为未来基因编辑技术的进 一步应用拓展留下了余地。

   4. 中国迎风起舞，把握历史发展机遇
  4.1. 回顾历史，基因治疗领域领跑世界 10 年
  在基因治疗领域，我国近十多年来一直保持着世界领先优势。基因治疗 兴起于1990s年代，使用重组病毒载体作为基因治疗手段的临床试验在世 界范围内大规模开展，然而当时的试验中重组病毒载体往往不能在基因 组正确位臵插入，导致表达蛋白效率不高，或者插断某些基因导致癌症。
  2002年美国临床致死案例发生，世界绝大部分国家停止了基因治疗临床 研究。
  然而，我国的相关临床试验不仅继续推进并取得重大进展。2003年，
  SFDA批准了世界第一个基因治疗药物重组人p53  腺病毒“今又生”上 市，2004年相继批准了另一基因治疗药物融瘤型重组腺病毒H101“安科 瑞”上市。而国外同类基因治疗药物安进公司的Imlygic融瘤病毒（T-VEC） 于2015年才获得美国FDA批准。我们预计，基因编辑手段的进步，将再 一次掀起我国基因治疗领域的研究热潮。

   4.2. 立足当下，延续领先优势，迎接发展机遇
  目前，我国基因编辑领域的技术能力居于国际领先地位，监管政策处于 真空期，有望延续基因治疗领域的领先优势。
  技术领先：我国在 CRISPR 技术的应用层面处于国际领军地位。2015 年4 月，黄军就团队利用 CRISPR/Cas9 技术在人类胚胎中开展的关于地中 海贫血症的研究，是世界上首例修改人类胚胎基因的尝试，具有里程碑 意义。2015 年 10 月中国科学院广州生物医药与健康研究院和南京大学- 南京生物医药研究院、广州医药研究总院等合作，利用 CRISPR/Cas9 技 术成功培育出两只肌肉生长抑制素（MSTN）基因敲除狗。不同于已经 实现基因敲除的牛、羊、猪、猴等其他大型哺乳动物，狗的生殖生理较 为特殊，基因敲除狗的培育难度大，此次中国科学家培育出的基因敲除 狗为世界首例。
  监管真空：目前，基因编辑技术在 CFDA 和卫计委的监管政策上均未得 到明确定义，尚处于监管盲区。参考基因测序、免疫细胞治疗及干细胞 治疗等其他前沿技术的发展历史，从技术萌芽到产业格局形成，期间存 在相当长的监管空白期，华大基因、北科生物等龙头企业均是在此期间 发展壮大，并奠定领先优势。我国医药监管政策制定进度往往滞后于医 疗技术的发展速度，新政策出台前的窗口期，为企业探索基因编辑技术 的下游应用开放了一定的自主性。
  此外，专利和伦理是行业的两大制肘因素，而我国的专利保护制度尚未 与国际接轨，极大地保护了本土研发机构自主创新的热情，同时生物科技创新领域相比西方国家受宗教干预的程度小，为新兴技术得以发展壮大提供了肥沃土壤。

   目前，国内相关企业主要集中在试剂盒开发和模式动物筛选模型构建 上，以 CAR－T 为代表的基因治疗技术临床探索初步展开。
  我们预计，未来 3-5 年我国将迎来基因编辑领域的大发展时期，伴随着 资本加大投入，涉足的学术研究机构和生物技术及制药企业将如雨后春 笋般涌现。经历市场的大浪淘沙后，技术领先、布局前瞻的企业有望最 终成长为基因编辑行业的皇冠明珠。
  5. 相关上市公司
  劲嘉股份（002191）——公司与中山大学黄军就副教授合作，目标建 立基于 CRISPR/Cas9 技术的地中海贫血疾病基因修正的技术体系。 黄军就发表了全球第一篇有关利用 CRISPR 技术修正人类胚胎的研究 成果，本人入选《科学》杂志 2015 年十大人物。预计公司将继续深 化与中山大学的合作，全面实施医疗健康转型战略。
  银河生物（000806）——公司斥资 5 亿元投资南京生物，南京生物是 南京大学模式动物研究所和南京生物医药研究院的产业化平台，在利 用 CRISPR/Cas9 系统编辑敲除模式动物上具有领先的技术和经验。 南京生物医药研究院曾成功培育技术难度较大的基因敲除狗，为世界 首例。
  东富龙（300171）——全资子公司东富龙医疗参股上海伯豪生物 34% 股权。伯豪生物是国内领先生物的 CRO 公司，提供基因组编辑工具 CRISPR/Cas9 技术服务，可以快速高效实现任意哺乳动物（尤其是人类）细胞系基因敲除服务。
  澳洋科技（002172）——参股吉凯基因 2%股权，吉凯基因是国内领 先的科研服务提供商，拥有完善的 CRISPR/Cas9 慢病毒系统和 TALLEN 技术储备，提供药物筛选模型用基因编辑大小鼠服务。
  安科生物（300009）——参股博生吉生物科技 15%股权，博生吉拥有CAR-T 和 CAR－NK 技术平台，实体肿瘤 CAR-T 临床试验有望推进。
  姚记扑克（002605）——拟增资上海细胞治疗公司，标的公司拥有免 疫细胞治疗技术，包括 CAR－T 在内的 6 项细胞治疗技术有望开展临 床研究。
  中源协和（600645）——公司出资设立英威福赛生物技术有限公司， 与欧美科学家和新技术企业合作，拟开展新一代细胞治疗技术研发， 推广 CAR-T 等免疫修饰细胞治疗技术的临床应用。
  6. 风险提示
  6.1. 监管政策风险
  国家尚未出台基因编辑的监管政策，同时对于遗传修饰的干细胞临床研 究尚未完全放开，存在一定的监管政策的风险。
  6.2. 临床研究的不确定性风险
  基因编辑临床研究投入大，时间周期长，不确定因素多。
  6.3. 技术不规范使用带来的伦理问题风险。
  基因编辑技术的不规范使用和滥用，尤其是在辅助生殖领域，将带来巨 大伦理问题和社会问题。（转化医学网360zhyx.com）