为何盖茨、谷歌如此看好首个基因编辑上市公司？

  2015年，第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9荣登著名学术期刊《科学》杂志十大科学突破榜首。在金融界，以基因测序、癌症肿瘤疗法为代表的生物科技股已雄冠全球资本市场多年。作为A股市场精准医疗龙头股，达安基因、迪安诊断2015年度涨幅高达146.41%和105.93%。
  近日，从海外财经媒体，到国内券商，不约而同地再次提及精准医疗，不惜笔墨为第三代基因编辑技术——CRISPR/ Cas9摇旗呐喊。1月4日，曾获比尔·盖茨和谷歌风投的基因编辑公司Editas medicine向美国证券交易委员会（SEC）递交了首次公开招股（IPO）说明书，拟于今年初上市。Editas一旦成功上市，将成为全球首个基因编辑上市公司。著名财经杂志《巴伦周刊》、《华尔街日报》近期均表示，2016年，美股精准医疗的天平将向素有“造物主之手”的基因编辑倾斜。
  技术篇
  基因编辑被称“造物主之手”有望彻底治愈恶性疾病
  为何2016年美股精准医疗将向基因编辑看齐？为何国内券商争相发布相关研报，引导国内资本市场关注？这一系列的问题，最终都可以用第三代基因编辑技术——CRISPR/Cas9“造物主之手”的美誉来解释。
  首先，基因编辑技术与以往的任何医疗技术手段不同，是一种可以在基因组水平上对DNA序列进行改造，从而改变遗传性状的操作技术。其应用和普及使得基因水平的遗传缺陷修复，以及彻底治愈白血病、艾滋病等恶性疾病成为了可能。其次，因其相比前两代基因编辑技术，准确度高、效率高、成本低，未来将成为全球基础研究和临床应用的主流技术。
  因此，发现时间短短不过几年的CRISPR/Cas9却在2012、2013年，两度入选《科学》杂志十大科学发现，并在去年随着两项重磅研究成果的公布，荣登《科学》杂志十大科学突破榜首。
  改写生命源代码
  众所周知，目前人类许多疾病源于基因缺陷，且罕有甚至没有相关药物治疗。最近多年，医学界和资本界大热的精准治疗就直接针对疾病的根源——异常基因本身，而第三代基因编辑技术CRISPR/ Cas9也是基因疗法的一种。
  想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆开来看。CRISPR是一种广泛存在于细菌中的DNA（脱氧核糖核酸）片段。据估计，生物界一半以上的细菌都拥有这种基因片段。
  CRISPR最初在细菌体内发现，细菌每次战胜病毒后都会将入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因组中，累积的这些病毒区域就是CRISPR。病毒再次入侵时，细胞便利用保留的这些CRISPR片段识别病毒基因，如果发现了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精确的位点切割病毒基因，从而发挥免疫作用。
  简单地说，实施CRISPR/Cas9技术，需要三个部分：一段具有定位功能的向导RNA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在体外编辑好的用于替换缺陷基因的DNA序列。而该技术也需要三步骤：向导RNA识别细胞中的特定DNA，并用Cas9 蛋白酶剪短缺陷DNA，最后插入替换DNA。
  借助CRISPR精确匹配的特性，研究人员将其开发成实用的基因编辑工具。正如基因编辑技术字面传达的意思，从免疫细胞治疗到遗传缺陷修复，基因编辑技术的应用为彻底治愈肿瘤、先天性遗传病及艾滋病等其他恶性疾病开辟了全新的路径。
  尽管这种基因序列广泛存在，但直到2007年，一家酸奶公司无意间才发现了细菌这种神奇有效的防御机制；直到2012年，科学家才正式将CRISPR/Cas9技术编撰出来。
  国泰君安研报就指出，基因编辑技术在农业种植业、养殖业、医学基因治疗领域展现了巨大应用前景，尤其借助CRISPR技术，在传染性疾病、遗传病、罕见病、肿瘤以及器官移植等领域开辟了全新的路径，是精准医疗方案不可或缺的组成部分。
  基因编辑的临床应用分为体外编辑和体内编辑，体外编辑主要用于对T细胞或干细胞进行修改，用以肿瘤和血液系统疾病的治疗；体内编辑是将携带CRISPR/Cas9的病毒载体注射入体内，对体细胞直接编辑，以对抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修复一些无临床有效治疗手段的遗传病。
  值得注意的是，相比前两代基因编辑技术——锌指核酸酶（ZFN）与转录激活因子效应物核酸酶（TALEN），CRISPR技术对特定DNA的定位更加精准，成本更加低廉，有助于基因疗法走向大众。
  “例如，第一代技术锌指核酸酶（ZFN），每进行一次ZFN的基因编辑技术，锌指的采购费用就是5000美元，加上较低的定位精准度，很容易造成成本浪费。”犹他大学锌指核酸酶领先研究专家达纳·卡罗尔表示，与此不同的是，第三代的CRISPR/Cas9技术，正在生物医学研究领域引起一场巨变。进行研究人员需要订购的只是用以定位特定DNA序列的RNA片段，其他成分都是现成的，全部花费只有30美元。这使得该技术走向大众化，这被达纳·卡罗尔称为是基因靶向治疗的普遍化时代。
  资本参与产业化商业化
  中泰证券首席宏观策略分析师罗文波指出，最近几年，一些医药科技公司公司如雨后春笋般出现，开发基于CRISPR的基因疗法，此类疗法的首次临床试验会在接下来的一到两年内进行。这些首批试验或许将勾勒出CRISPR的应用场景，即CRISPR成分能被直接注入眼睛等器官，或者细胞能从人体移除并在实验室中进行基因改造后被放回体内——形成血液的干细胞可能被修正用于治疗诸如镰状细胞性贫血症或β-地中海贫血等疾病。
  而这些应用场景的诞生，离不开资本的深度介入。从金融资本对一项技术的青睐，我们也可看出其在科学界和资本界的前景。
  罗文波在题为《“基因剪刀”开启造物主平民化新时代》的研报中就指出，自CRISPR/Cas9诞生之日起，资本就深度与产业化、商业化相结合，主要技术发明人均是重要公司创始人。
  截止目前，专业从事基因编辑的公司主要有成立于2011年的全球首家基因编辑公司Caribou Biosciences、成立于2013年的Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及成立于2014年的Intellia Therapeutics。
  统计显示，2013年以来，几家基因治疗公司在A轮和B轮融资中，总计获得3.74亿美元的风险投资，其中Editas Medicine两轮融资额达到1.63亿美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融资额分别为8900万美元和8500万美元，其中不乏富达、盖茨基金、谷歌风投等著名投资机构，反映了相关公司在资本市场的炙手可热程度。
  国泰君安分析师丁丹就表示，咨询公司BCG的市场调查报告显示，过去五年生物科技领域在基因编辑技术平台上开发的专利技术呈现井喷式增长，2010~ 2014年复合增长率高达41%。从技术路径上来看，以CRISPR技术发展最为迅速，TALEN和ZFN技术紧随其后。仅2014年美国和欧盟授权的基于CRISPR技术平台的专利技术多达80项，专利主体既包括科研机构也包括企业，说明该技术已经从学术研究领域向商业化应用迅速转化，并得到快速推广。
  目前，基因编辑技术的商业化应用在主要包括科研和制药两大领域，上游包括作为高校以及产品和服务类供应商，分别提供专利授权，试剂开发及核酸序列设计合成，基因编辑应用技术开发及转化，主要终端用户包括生物技术和制药公司、学术研究机构以及合同研发机构。
  资本篇
  第三代基因编辑技术引资本追捧 伦理争议与监管问题并存
  自开年以来，精准医疗再次站上了风口，但与以往不同的是，包括申万宏源、国泰君安、兴业证券、中泰证券等多家券商，在本月集体发布精准医疗深度研究报告，几乎无一例外地剑指A股市场还不非常熟悉的名词，第三代基因编辑技术——CRISPR/Cas9。究竟是什么让这些券商集体关注最新的基因编辑技术？
  1月4日，美国证券交易委员会公布了一条重磅消息，基因编辑公司Editas Medicine递交了在纳斯达克挂牌上市的首次公开招股说明书。这意味着，仅创立两年多的Editas将成为全球基因编辑领域首家IPO公司。《每日经济新闻》记者也将继续关注Editas上市进展。
  2017年进行临床试验
  Editas由麻省理工学华裔教授张锋和Jennifer Doudna在2013年11月成立，两位创始人均为CRISPR技术的最早发明人。本次上市之后，股票代码为：EDIT。
  《每日经济新闻》记者在招股说明书中看到，Editas计划募集1亿美元，其中1500~2000万美元用于先天性黑矇症LCA10项目（Leber congenital amaurosis，LCA；一种遗传性视力衰退疾病）的临床前和临床试验，2200万美元用于与著名生物制药公司Juno Therapeutics合作项目的癌症治疗临床前研究，以及平台发展及其他临床前研究项目。
  值得注意的是，作为一家较早进入基因编辑领域的公司，其创始人又都为CRISPR的发明人，因此Editas在创立之初就受到了各界的关注。2013年11月，Editas获得了来自美国著名风头机构Flagship Ventures等的4300万美元A轮融资。2015年8月，Editas更是获得了来自比尔与梅琳达·盖茨基金会和谷歌风头等重磅投资者的1.2亿美元B轮融资，两轮融资额达到1.63亿美元。
  Editas拟在2017年进行LCA10项目临床试验，这也将是CRISPR/Cas9的首次人体临床试验。此外，Editas还计划治疗另两种相关的感染性眼盲等疾病，这两种疾病在美国每年新发病例为3.5万人。
  招股书显示，Editas开展的项目还有与Juno Therapeutics合作开展的癌症CAR-T治疗项目，以及良性血液疾病、遗传性肌肉疾病、遗传性肺病、遗传性和感染性肝病等另外四项遗传基因疾病。目前，Editas的主要股东为Flagship Ventures（16.6%），Third Rock Ventures（15.6%），Polaris Venture Partners（15.6%），Bng0（9%），Bosley（4.6%），Viking Global、Fidelity和Deerfield（共计5.8%）。
  财务与伦理风险并存
  与最近资本市场大热的虚拟现实（VR）和量子通信技术不同，创新医学技术的临床应用、道德风险、法制监管等也是决定其商业化进程的重要因素。
  《每日经济新闻》记者注意到，正如诸多尖端生物科技初创企业，Editas自2013年成立以来，在私人融资环境得来的全部资金都用于研发，自成立到2015年9月底，其运营损失节节攀高，财务赤字已经累计达7570万美元。
  尽管CRISPR基因编辑技术近几年风光无限，但因其任意修改基因的特性，与之相关的伦理与道德争议也越来越多。
  2015年12月13日，备受瞩目的“人类基因编辑国际峰会”达成共识，基因编辑技术不应用于准备建立妊娠的人类胚胎，即反对“定制”婴儿，但并未禁止编辑胚胎或生殖细胞的基础研究；随着科学研究和社会认识的发展，生殖细胞编辑的临床使用应当进行重新考量，为未来基因编辑技术的进一步应用拓展留下了余地。
  Editas也在其招股书的风险一栏明确指出，CRISPR/Cas9是一种新型的基因编辑技术，发展时间极其短暂，目前还没有相关产品获得美国或欧盟监管当局的许可。目前，进行临床试验的基因编辑技术仍仅限于第一、二代技术。
  因此，即将上市的Editas也无法预计开发相关药品需要投入的时间和资金成本。但有一点是明确的，那就是需要大量资金，这就意味着Editas也没办法预计何时才能盈利，甚至到底能不能盈利。
  关注A股市场相关概念股
  实际上，我国对于基因编辑技术的研究应用处于国际领先地位。2015年4月，中山大学生命科学学院副教授黄军就发表了全球第一篇有关利用CRISPR技术修正人类三原核胚胎致病基因的基础科学研究报告，这是全球首篇有关修改人体胚胎细胞的研究（注：黄军就使用的是临床废弃、不能发育的三原核胚胎，规避了伦理道德风险）。黄军就也因此入选全球知名科研期刊《自然》（Nature）杂志2015年度全球科学界重大影响十大人物。
  今年以来，西南证券、兴业证券等多家券商都在研报中提到了一家卷烟包装公司——劲嘉股份（002191，SZ）。
  2015年12月30日，劲嘉股份公告称，出资300万元与中山大学签署技术开发合同，共同建立基于CRISPR/Cas9技术的地中海贫血疾病基因修正的技术体系。
  对于劲嘉股份借CRISPR技术切大健康产业，中泰证券首席宏观策略师罗文波表示，从国际上看，CRISPR应用于造血干细胞及地中海贫血是其未来主流的两大商业化应用方向之一。目前国际医药巨头诺华已就治疗造血干细胞相关的疾病，包括镰状细胞病、β-地中海贫血与Intellia Therapeutics开展了长达五年的合作。
  而自2014年9月，银河生物（000806，SZ）明确提出以生物技术为核心构建公司医药及医疗服务产业以来，其在生物医疗领域动作频频。
  2015年4月，银河生物发起设立注册资本为3亿元的南京银河生物技术有限公司，收购以免疫细胞治疗为主营业务的得康生物60%股权；同年5月，增资控股了掌握免疫药物筛选检测技术和人源化抗体平台的银河医药90%股权。去年11月18日，银河生物子公司又与四川大学生物治疗国家重点实验室签署《合作框架协议书》，约定双方合作开发靶向人VEGFR-1和人CD19的抗肿瘤CAR-T细胞I类新药SKLB083017、SKLB083019，该项目总投资金额暂定为3000万元，用于支付完成项目开发所涉及的相关费用，包括但不限于研发设备、试剂耗材等的采购以及人员工资。
  此外，四川大学生物治疗国家重点实验室是我国唯一的生物治疗国家重点实验室，实验室主任魏于全院士的团队从事CAR-T细胞免疫治疗研究8年，已进行多个靶点抗肿瘤CAR-T细胞研究。
（转化医学网360zhyx.com）