基因、细胞大爆发 英国设定150亿美元的基因和细胞治疗产业目标

  关键问题：这是天上掉馅饼还是严肃命题？

据Stephen Ward博士说，英国已经定下产值高达100亿英镑（150亿美元）的细胞和基因治疗产业目标。

Ward博士， Cell Therapy Catapult的首席执行官，在他在近期召开的bioProcessUK会上发表了讲话。Cell Therapy Catapult是一个助力英国细胞治疗开发和商业化的政府示范中心。

为了实现这个大胆的野心，发言人在会上讨论了英国的技术，财政和监管的优势，以及要想成为一个细胞治疗和基因治疗的全球中心所面临的挑战。

其中一个技术亮点的是T细胞疗法的发展不断增加。 “需要很多钱来支持T细胞疗法这一重大步骤正在发生改变，”沃德博士说， “随着Great Ormond Street医院一个11个月的白血病耐药患者Layla案例研究的成功，基于细胞的免疫疗法已经开始成为现实。”

Ward博士随后介绍了处于这一波新疗法顶峰的三家英国生物技术公司。

T淋巴细胞--杀人执照

其中一个生物技术公司是Autolus，从伦敦大学学院分拆出来的公司，发明了一种使用在T细胞疗法嵌合抗原受体（CARs）组合。CARs由不同来源的工程蛋白组成。该部件包括一个面向外的抗体识别结构域，跨膜结构域，和一个向内的信号域。

“T细胞是惊人的，因为它们在体内不断扫描细胞”，Autolus制造的负责人Jim Faulkner博士指出， “他们是完全排外。如果有任何细胞与正常的略有不同，它们会破坏该细胞。通过增加CARs的T细胞，成为CAR-T细胞，我们生产的肿瘤靶向T细胞是“杀人执照”癌细胞。”

然而，生产大量的患者人数的CAR-T细胞是具有挑战性的，Faulkner博士说，Autolus通过经由白细胞分离从患者中提取的T细胞，用细胞因子活化，并用病毒载体转导它们产生CAR-T细胞。所得CAR-T细胞冷冻保存，运回医院，解冻，并注射回给患者。

“生成这些细胞需要大量手工操作，由熟练的科学家在洁净室要工作两周的时间，所以这不是一个工业过程，” Faulkner博士指出， “这是足够的I期研究，但如果我们的治疗提供了对它的承诺，它可能与全球成千上万的患者有关，所以我们要克服过程的复杂性和可扩展性的挑战。”

Adaptimmune，一个牛津大学分拆出来的生物制药公司，也是用工程T细胞疗法。它使用类似于由Autolus使用的方法。但不是使用CARs，Adaptimmune使用工程改造的T细胞受体（TCRs），可以同时定位细胞内以及细胞外的癌症靶点蛋白。 （TCRS识别与人白细胞抗原，或HLA组织型分子有关的肽片段）。

像Autolus, Adaptimmune公司使用工程细胞代替肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，在TILs中这些T细胞对患者已经表现出很强的抗肿瘤活性。他们获得并在培养皿中培养这些细胞，然后重新给回患者。TILs在破坏肿瘤细胞方面是有效的，但很难制造和标准化。

Adaptimune倾向于以产生表达具有已知亲和力和特异性破坏肿瘤的TCR的T细胞。为了做到这样，公司通过噬菌体展示和质谱分析法验证确定了高亲和力的变种。然后，它使用人细胞系和全血测定法确定目标是否在健康组织上。这是因为Adaptimmune只想低风险的目标，因为太高的效力可能意味着在体内和破坏健康细胞与HLA的交叉反应性。

这种方法看起来很有希望，并且Adaptimmune的T细胞靶向治疗的NY-ESO-1抗原的癌症治疗滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤的临床试验正在进行中。 bioProcessUK期间，该公司还宣布，它已启动了I期/ NY-ESO-1在非小细胞肺癌患者II期临床研究。该计划是Adaptimmune和葛兰素史克公司之间的战略合作的一部分，价值高达3.5亿美元。

如病毒般迅速传播

采用无血清悬浮制造技术，牛津大学追求基于慢病毒载体的内部开发产品。公司的设备已经获得GMP认证和批准，从英国药物和保健产品监管署批准研究药用产品散装原料药制造。

生产设计的T细胞的一个关键组件是用于转导CAR或TCR基因进入细胞内的病毒载体。几位发言者在bioProcessUK上说这个组件可能在T细胞疗法的开发中是一个薄弱环节。具体来说，这些发言者提出，制造病毒载体可能会有难以足量供应的可能性。该制造问题的可能解决方案是由另一个牛津大学分拆出来的公司牛津生物医药的首席技术官James Miskin博士提出。

据在慢病毒载体发展的先驱Miskin博士说，他的公司从一个基于血清贴壁过程开始。它生产用单次使用的部件和一个无菌过滤步骤的载体。此外，它利用了色谱和膜--基于生物处理，净化，浓缩，然后将其冻结。

后来公司使用载体进行广泛的内部测试。生产过程中这一部分可确保满足GMP标准之前将载体在病人的T细胞修饰释放和后续的改性应用。

公司现拥有与诺华的战略合作伙伴关系。这种伙伴关系包括许可OXB技术，以及OXB内部制造的CTL019慢病毒载体，这是诺华用在CAR-T细胞治疗方面的。为了满足这种合作的需求，牛津生物医药已在它的工艺开发和制造能力方面加大了投资。

“最初，我们使用我们自己的方法在英国和欧洲大陆的外部合同生产商那里生产载体，”Miskin博士解释说， “我们现在有内部GMP生产能力，我们将继续投资于慢病毒载体的进一步发展。

“例如，我们用专门定制的机器人系统选择和筛选包装和生产细胞系，我们还开发了无血清，下一代200升生物反应器大规模生产我们的载体将促进商业化。数据表明，这将为我们提供的产量提高10倍。“

Miskin博士补充说，该公司还增加了一倍GMP生产力，进一步扩大预计将在未来18个月内上线。

“这意味着我们的生产过程和我们能力的提高是不会过时的，”他说， “从英国的角度来看，这有助于建立一个技术领先的高附加值的制造业。”

十亿美元的问题

除了一些有前景的治疗进展，英国提供别的什么？另外，有什么需要帮助它实现它的细胞治疗和基因治疗的理想？

bioProcessUK发言者认为，国家药品和保健产品管理局（MHRA）是英国明显的优势。该MHRA在全球范围内受到尊重，因为它愿意帮助引进创新药物。

更普遍的是，英国政府已经通过维护专利盒证明构建细胞和基因治疗产业的承诺，一个特殊的知识产权收入的税收制度。此外，英国政府推出了加速审查，这将考虑如何加快在英国引进创新药物。

英国创新，英国的创新机构，承诺将用$ 78亿美元资金在Stevenage建设 7200平方米的Cell Therapy Catapult生产中心。工程开始于2015年11月，预计在2017年完成。

尽管拥有这些优势，英国也面临任何支持基因治疗产业必须克服的挑战。在规模生产的细胞和基因治疗不是一个简单的业务。它要求在正确的基础设施和熟练的人投资。

“我们需要与工业化相连接的博士后级别的培训，” Jeffrey Almond博士，英国牛津大学教授的坚持说， “我们需要的是知道做细胞产品需要什么和认为制造是一件令人兴奋的事的人。”

另一个问题是能够开发有效率和盈利能力的最佳生产工艺。 “在英国有伟大的科学和工程技术，这将导致细胞治疗和基因治疗领域内的成功工业化，” Miskin博士坚持说。

“可扩展性是一个重大的挑战，” Faulkner博士强调， “成功的主要推动者是自动化，一次性使用的技术，和先进的物流。”

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