从独眼羊到皮肤癌靶向药物

  上世纪五十年代，一种解释不了的现象冲击着美国爱达荷州的绵羊养殖户们。在受影响的区域，多达1/4的新生羊大脑发育不全，就像独眼巨人一样只有一只眼睛。这个现象让当地绵羊养殖户、美国农业部以及科学家们感到极度的困惑与惊恐。

  十年之后，科学家们发现了这个问题的根源。原来孕羊在放牧时经常会吃一种叫做玉米百合的鸢尾属植物，它含有能够导致出生缺陷的有害分子——环巴胺，环巴胺对于细胞的影响和一种早期的肿瘤靶向药物vismodegib 密切相关。vismodegib常用来治疗一种常规的皮肤癌——扩散性基底细胞癌。

  独眼羊导致了环巴胺的发现，并间接地使vismodegib逐渐发展成为一种肿瘤治疗药物，这件的发生在很大程度上源于对果蝇上基因突变的研究。

  现在，在科学家们发现导向药物的20年后，靶向药物vismodegib的作用机理逐渐得到了进一步的阐明。

  一组来自牛津大学的科学家把他们的研究成果发表在Nature杂志上，他们在完成靶向药物vismodegib分子快照的同时发现了癌症患者对这种药物产生耐药性的内在原因。

  首先，让我们来看看关于这个药物研发历史。

  一种药物的诞生

  早在1980年代，研究人员就通过对基因的研究揭示了果蝇胚胎发育的分子蓝图。

  科学家们发现胚胎正常发育的一大关键在于“刺猬信号通路（hedgehog signalling pathway）”是否能够畅通无阻。“刺猬信号通路”中的各种分子不但会告诉胚胎细胞是否需要分裂和持续增长，而且会告诉胚胎细胞是否需要停止分裂并分化为特定类型的细胞。后来，科学家们的这一发现获得了诺贝尔奖。

  在此之后，果蝇生物学家Philip Ingham教授获得了英国帝国癌症研究基金会的支持，进一步阐明了“刺猬信号通路”的分子机制，他将其中的重要跨膜蛋白命名为Smoothened。

  刚好此时独眼绵羊的故事和果蝇集合到了一起。由于果蝇生物学家的工作，研究人员能够将发育异常爱达荷州羊羔和刺猬信号之间联系起来。2002年，他们发现，玉米百合的毁灭性影响是由环巴胺阻止Smoothen工作造成的。

  接下来，癌症研究人员也迅速应用了这些发现。他们预测，这些发展控制告诉细胞是否分裂或形成专有细胞可能是相同的过程，而这些过程在许多癌症里是有缺陷的。他们很快发现，错误的刺猬信号在许多情况下是基底细胞癌的根源。

  这一切导致vismodegib, 2012年由制药公司Genetech公开。这分子靶向Smoothened分子，但和许多类似的药物一样，存在一个问题。
 
  刺猬总是多刺

  耐药性和靶向药物是一种常见的挑战，因为癌症可以随时间而变化逃避治疗。至少五分之一的基底细胞皮肤癌对vismodegib治疗产生耐药性，因为Smoothened中的新的基因错误阻止药物工作。

  问题是，研究人员不知道这些错误对Smoothened起作用。因为几乎没有人能够计算出它的形状。

  产生Smoothened的详细影像让科学家棘手有几个原因。分子是相对较大的，而且覆盖着一层厚厚的糖分子。它也由部分只会溶于水和部分只溶于油的部分混合而成。

  这是一个棘手的问题。

  但这就是我们的一个研究者， Christian Siebold教授，和他在牛津大学的团队也参与了进来。至关重要的是，他们的劳动成果揭示了耐药性如何出现的，可能地提供一个方法来阻止它。
 
  成功改变形状

  因为分子是极其微小的，最好的揭示他们的形状的方法之一是在使用x射线之前挑出细节之前使它成为一个晶体。

  “早在2012年，我们就开始这个项目来确定Smoothened的确切结构，” Siebold说。“但是我们花了三年才找到确切的技术和条件让这种蛋白质形式我们可以研究的晶体。”

  但是一旦他们破解它，结构将揭示新的， 至关重要的关于Smoothened和vismodegib信息。

  包围细胞的外层脂肪，称为细胞膜。Smoothened就锲入在这一层。部分位于细胞内，一个位于脂肪细胞膜的一部分，一部分位于细胞外面， Siebold说。

  Smoothened就像天线，将一个信号从细胞外和传输的信息在里面。但在他能传递它自己的信号这之前，胆固醇需要添加到位于细胞外面的蛋白上。

  “当vismodegib紧跟Smoothened,它能稳定蛋白质在一定形状，这意味着胆固醇不能帮助控制开关了，”Siebold说，“这就是vismodegib如何停止癌细胞的接收信号，告诉他们保持增长的关键。”

  但vismodegib耐药是一个日益严重的问题。Siebold和他的团队已经找到治疗癌症是如何逃避治疗的。

  “在这些情况下，新获得的DNA错误影响到Smoothened上药物结合的部分，物理的挡住了交互并停止vismodegib工作，”他说。
 
  强迫癌症回到休眠期

  根据Siebold所言，这意味着需要新的方法来解决vismodegib耐药的皮肤癌。

  “我们发现胆固醇结合到Smoothened的另一部分而不是vismodegib--他们不是争夺相同的空间。这将打开一个新的对抗耐药的新天地”，他说。

  他们的发现开放了开发的第二轮攻击的机会-- 一个药物，阻止胆固醇附加到Smoothened的另外一条路，关掉癌症生长的错误指令。

  这一发现可能是针对一个超前型皮肤癌患者对vismodegib治疗停止响应开发一种新的治疗方法的第一步。

  或者给人们一个“双重打击”--联合vismodegib和另一种阻止Smoothened的第二条路， 药物可以更有效地阻止癌症逃避治疗和回归正常。

  它对人与未来其他类型的癌症可能是很重要的。

  Vismodegib对其他类型由错误的刺猬信号驱动的癌症仍处于临床试验阶段，包括某些类型的肠、肺、胃和胰腺癌症，一种叫做成神经管细胞瘤脑瘤。

  所以了解耐药发展和寻找阻止癌症逃避的方法今后甚至会影响更多的病人。
（转化医学网360zhyx.com）