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破解耐药迷局!中南湘雅团队揭示索拉非尼肝癌治疗新靶点

首页 » 《转》译 12小时前 转化医学网 赞(2)
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导读
反义环状 RNA 是一种特殊的环状 RNA,由亲本 mRNA 的反义互补链衍生而来。然而,反义环状 RNA 在肝细胞癌(HCC)中的功能仍不清楚。

3月28日,中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文,题为“CSF3R-AS promotes hepatocellular carcinoma progression and sorafenib resistance through the CSF3R/JAK2/STAT3 positive feedback loop”,本研究中,研究人员揭示了 CSF3R-AS 在肝细胞癌(HCC)中表达上调,并与不良预后相关。CSF3R-AS 可促进 HCC 的增殖、血管生成和转移,并抑制细胞凋亡。尤其是,STAT3 可作为 CSF3R-AS 的转录因子,这意味着在 HCC 中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路。最后,在 HCC 索拉非尼耐药细胞中,该 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路也被激活,阻断此环路有望提高 HCC 对索拉非尼的敏感性。这些发现表明,CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路可促进 HCC 进展和索拉非尼耐药性。阻断这一环路有望为肝细胞癌提供新的研究方向和治疗靶点。


https://www.nature.com/articles/s41419-025-07558-4#Sec1

研究背景

 01 

目前,恶性肿瘤是人类疾病相关死亡的主要原因。在所有恶性肿瘤中,肝癌的死亡率位居第二。肝癌的主要病因包括病毒感染、黄曲霉毒素、亚硝胺、酒精、肝硬化和遗传因素。根据肝癌的组织学分类,可分为三种类型:肝细胞癌(HCC)、肝胆管上皮癌和混合型肝细胞癌。肝细胞癌是最常见的肝癌类型,占所有肝癌的 90% 以上。近年来,肝细胞癌的治疗取得了显著进展,包括手术、化疗、放疗、介入治疗、免疫治疗、靶向治疗以及结合中医治疗手段,这些方法在一定程度上改善了肝细胞癌的预后。然而,由于许多患者在疾病晚期才被诊断出来,且大多数患者普遍存在耐药性问题,肝细胞癌的五年总生存率(OS)仍然相对较低,仅为 18%。因此,探索肝细胞癌(HCC)的新治疗靶点和耐药机制具有十分重要的意义。

CSF3R-AS 在体外和体内均促进肝细胞癌的进展

 02 

研究人员在 Huh6、HCCLM3、PLC、Huh7、Hep3B 细胞以及正常肝上皮细胞 LO2 中检测了 CSF3R-AS 的表达情况。根据 CSF3R-AS 的表达情况,研究人员敲低了 Huh6 和 HCCLM3 细胞中的 CSF3R-AS 表达,并在 Huh7 和 Hep3B 细胞中过表达 CSF3R-AS。EdU、CCK8 和克隆形成实验的结果表明,敲低 CSF3R-AS 抑制了细胞增殖,而过表达 CSF3R-AS 则产生了相反的效果。流式细胞术显示,敲低 CSF3R-AS 促进了细胞凋亡,而过表达 CSF3R-AS 则抑制了细胞凋亡。迁移实验和成管实验表明,敲低 CSF3R-AS 抑制了细胞侵袭和血管生成,而过表达 CSF3R-AS 则产生了相反的结果。


CSF3R-AS 在体外和体内均促进肝细胞癌的进展

为了探究 CSF3R-AS 在体内的功能,研究人员通过皮下注射过表达 CSF3R-AS 的细胞或敲低 CSF3R-AS 的细胞建立了异种移植小鼠模型。研究显示,CSF3R-AS 敲低组的肿瘤生长速度慢于对照组。同样,过表达 CSF3R-AS 后肿瘤生长速度加快。此外,免疫组化结果表明,敲低 CSF3R-AS 降低了 Ki67 的表达,而过表达 CSF3R-AS 则观察到相反的结果。此外,研究人员还分析了 CSF3R-AS 是否通过尾静脉注射肝癌细胞促进肝癌的远处转移。研究表明,敲低 CSF3R-AS 显著抑制了肝癌细胞的肺转移,而过表达 CSF3R-AS 则促进了肝癌细胞的肺转移。

结论

 03 

综上,研究人员发现了反义环状 RNA CSF3R-AS 的存在,并发现:(1)CSF3R-AS 在肝细胞癌(HCC)中表达上调,并与不良预后相关。(2)CSF3R-AS 与其亲本 mRNA CSF3R 结合,并招募 RBMS3 来稳定其亲本 mRNA,从而激活下游 JAK2/STAT3 信号通路。(3)STAT3 可作为 CSF3R-AS 的转录因子并促进其表达,这意味着在 HCC 中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路。(4)在索拉非尼耐药的 HCC 细胞中存在 CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3 正反馈环路,阻断该环路有望增强 HCC 对索拉非尼的敏感性。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07558-4#Sec1

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