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腾讯登录疲软的T细胞：PD-1阻断剂如何让T细胞功能更持久
| 导读 | 检查点抑制剂类药物可以显著增强免疫系统功能进而加强对肿瘤的杀伤作用，而诸如艾滋病，疟疾，丙型肝炎等病原类疾病的发生往往也是由于重要的检查点途径--细胞表面受体CTLA4和PD-1被激活引起。 |
检查点抑制剂类药物可以显著增强免疫系统功能进而加强对肿瘤的杀伤作用，而诸如艾滋病，疟疾，丙型肝炎等病原类疾病的发生往往也是由于重要的检查点途径--细胞表面受体CTLA4和PD-1被激活引起。
大多数情况下，诸如CTLA4和PD-1的细胞表面受体就像汽车的“刹车”，使免疫系统在正常情况下能够反应平和，避免其对健康组织进行攻击以及引起自身免疫性疾病。阻断PD-1能够使得“疲惫”的T细胞再次“振作”起来，从而在临床上改善免疫系统对慢性感染以及癌症的控制。然而，阻断PD-1仅仅能够暂时提高“疲惫”T细胞的生理活性，并不能将“疲惫”T细胞转化为功能持久的记忆T细胞。
最近，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院著名的微生物学教授E. John Wherry和他的同事在小鼠模型上通过阻断PD-L1实现了“疲惫”T细胞的“重振”并发现由这些T细胞转化所得到的记忆细胞少之又少。阻断PD-L1之后，如果病毒抗原的浓度依然很高的话，重新振作的T细胞会再次筋疲力尽进而失去大部分的病原杀伤功能。与此同时，当病毒被清除时，“疲惫”的T细胞也不能转化成记忆T细胞。
表观遗传学决定着基因在不同类型细胞中的表达。高度稳定的表观遗传谱能够赋予细胞一个稳定的“长期身份”。 “疲惫”T细胞的表观遗传谱不同于效应或记忆T细胞，不能对病毒和肿瘤做出长期有效的免疫攻击也不具备持续的耐久性。
“疲惫”T细胞所表达的基因不同于记忆和效应T细胞。阻断PD-L1仅仅是轻微地改变了这些T细胞的表观遗传模式，阻止了“疲惫”T细胞转变为更具有保护作用的效应或记忆T细胞。“阻断PD-1所发挥的作用仅仅是由基因表达的短暂改变引起的，“疲惫”T细胞并没有得到重编程，所以作用并不能持久” Wherry教授说，“疲惫”T细胞不是被检查点途径抑制的效应或记忆T细胞，而是一种独特的T细胞，它具有固有的作用方式，虽然没有明显的表观遗传谱，但具有获得免疫记忆的分子灵活性。
大多数患者会在一开始对PD-1阻断剂临床治疗产生良好的反应，但这类药物对于癌症患者相对乐观的临床疗效并不能持续，这种现象很大程度上限制着基于PD-1检查点抑制剂的免疫疗法的临床应用与发展普及。虽然在癌症的临床治疗过程中，检查点抑制剂往往耐受良好，它们的副作用往往是可控制的。但是，“疲惫”的T细胞并不能保持对效应T细胞的持久切换。目前，效应T细胞在临床上的这种耐久性缺乏现象并没有得到学术界透彻的研究，部分学者认为这种现象可能源自于“疲惫”T细胞基因组中缺少持久性重编程基因的表达。
Wherry和他的同事们参与了多项与癌症检查点抑制剂类药物治疗相关的研究，涉及癌症包括黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌，涉及的相关疗法包括检查点阻断与放射治疗联合疗法。Wherry团队相关研究的最终目标是精确鉴定检查点阻断剂类抗癌药物发挥效应的分子机制，通过使用表观遗传药物联合检查点阻断剂重新编程“疲惫”的T细胞，将其转变为功能更为持久的效应或记忆T细胞，为更多的患者带来新一代的可持续免疫疗法。
（转化医学网360zhyx.com）
大多数情况下，诸如CTLA4和PD-1的细胞表面受体就像汽车的“刹车”，使免疫系统在正常情况下能够反应平和，避免其对健康组织进行攻击以及引起自身免疫性疾病。阻断PD-1能够使得“疲惫”的T细胞再次“振作”起来，从而在临床上改善免疫系统对慢性感染以及癌症的控制。然而，阻断PD-1仅仅能够暂时提高“疲惫”T细胞的生理活性，并不能将“疲惫”T细胞转化为功能持久的记忆T细胞。
最近，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院著名的微生物学教授E. John Wherry和他的同事在小鼠模型上通过阻断PD-L1实现了“疲惫”T细胞的“重振”并发现由这些T细胞转化所得到的记忆细胞少之又少。阻断PD-L1之后，如果病毒抗原的浓度依然很高的话，重新振作的T细胞会再次筋疲力尽进而失去大部分的病原杀伤功能。与此同时，当病毒被清除时，“疲惫”的T细胞也不能转化成记忆T细胞。
表观遗传学决定着基因在不同类型细胞中的表达。高度稳定的表观遗传谱能够赋予细胞一个稳定的“长期身份”。 “疲惫”T细胞的表观遗传谱不同于效应或记忆T细胞，不能对病毒和肿瘤做出长期有效的免疫攻击也不具备持续的耐久性。
“疲惫”T细胞所表达的基因不同于记忆和效应T细胞。阻断PD-L1仅仅是轻微地改变了这些T细胞的表观遗传模式，阻止了“疲惫”T细胞转变为更具有保护作用的效应或记忆T细胞。“阻断PD-1所发挥的作用仅仅是由基因表达的短暂改变引起的，“疲惫”T细胞并没有得到重编程，所以作用并不能持久” Wherry教授说，“疲惫”T细胞不是被检查点途径抑制的效应或记忆T细胞，而是一种独特的T细胞，它具有固有的作用方式，虽然没有明显的表观遗传谱，但具有获得免疫记忆的分子灵活性。
大多数患者会在一开始对PD-1阻断剂临床治疗产生良好的反应，但这类药物对于癌症患者相对乐观的临床疗效并不能持续，这种现象很大程度上限制着基于PD-1检查点抑制剂的免疫疗法的临床应用与发展普及。虽然在癌症的临床治疗过程中，检查点抑制剂往往耐受良好，它们的副作用往往是可控制的。但是，“疲惫”的T细胞并不能保持对效应T细胞的持久切换。目前，效应T细胞在临床上的这种耐久性缺乏现象并没有得到学术界透彻的研究，部分学者认为这种现象可能源自于“疲惫”T细胞基因组中缺少持久性重编程基因的表达。
Wherry和他的同事们参与了多项与癌症检查点抑制剂类药物治疗相关的研究，涉及癌症包括黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌，涉及的相关疗法包括检查点阻断与放射治疗联合疗法。Wherry团队相关研究的最终目标是精确鉴定检查点阻断剂类抗癌药物发挥效应的分子机制，通过使用表观遗传药物联合检查点阻断剂重新编程“疲惫”的T细胞，将其转变为功能更为持久的效应或记忆T细胞，为更多的患者带来新一代的可持续免疫疗法。
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