自噬过程竟能改变干细胞“命运”，抗衰老再多一“利器”

近日，加州大学旧金山分校的研究人员发现了控制血液和免疫系统衰老的关键机制，希望可以找到一种方法用来减缓或逆转与老化相关的慢性炎症疾病、贫血、血液癌症及危机生命的感染疾病。

关键机制在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞与自噬作用间存在的关联。自噬作用是一种细胞内重要的清除和回收过程。

该研究结果已于3月1日在nature期刊上发表。在这项新研究中，研究团队发现自噬过程不仅起到处理细胞废物的作用，对于维持造血干细胞（HSCs）造血功能也是必不可少的。造血干细胞是血液细胞中的成体干细胞，具有长期自我更新的能力和分化成各类成熟血细胞的潜能，如生产携带氧气的红细胞和具有凝血功能的血小板。

同时，研究人员发现自噬过程通过将具有代谢活性的HSCs转变为静息状态实现对HSCs的监控检查，这种静息状态类似于冬眠。这种检查伴随着HSCs的生命活动将一直存在。

据高级科学家Emmanuelle Passegué 博士说，“自噬过程在干细胞中的这种生物学作用以前完全是未知的。”

Passegué 的研究小组发现，未能正常的激活自体吞噬过程对血液系统产生深远影响，能够导致某些血细胞类型的不平衡产生。自噬缺陷还降低了HSC在将其移植到经照射的小鼠中时再生整个血液系统的能力，这种移植类似于骨髓移植程序。

研究人员还发现，老龄鼠体内70%的HSCs未经历过自噬过程，这些细胞表现出常见的功能障碍特征。然而，30%的HSCs经历了自噬过程，这些细胞的生物活性与新生HSCs相当。

治疗老化疾病前景展望：

Passegué指出：研究人员已经发现了多种组织特异性干细胞，这些干细胞的生理功能均随着细胞年龄的增加而下降。这是一个崭新地研究领域，是Passegué实验室小组近年来研究的重点。

该研究的第一作者，Theodore Ho进行了大量的实验和分析，其比较了老龄鼠的HSC和年轻小鼠的HSC特征，所有小鼠的基因组均进行了编辑改造，不经历自噬过程。他们发现年轻小鼠中自噬的丧失足以驱动许多在老龄鼠血液中自然产生的缺陷，包括HSC的细胞外观的变化和各种类型血细胞正常比例的破坏。

以前的研究表明，自噬过程引起细胞内的“囊”形成，其可以吞噬和消化分子，甚至是主要的细胞结构，包括线粒体—细胞内的发电厂。 但在新的研究中，研究人员发现，基因程序性的自噬缺失激发了HSCs中DNA的修饰。这些“表观遗传”DNA修饰改变了基因的活性，改变了HSC的发展命运。这些修饰触发了某些血细胞不成比例的产生，并降低了HSC在移植时再生整个血液系统的能力。

相比之下，仍然表现出高频自噬过程的少数老HSC能够保持他们的线粒体活性和代谢活动的检查，并且可以在移植后重建一个健康的血液系统，类似于年轻小鼠。

Passegué 指出：这一发现可能提供一个有趣的治疗方法，用于重新激活所有老化HSC的自噬过程，减慢血液系统的老化。我们希望能找到一种方法真正改善干细胞，并通过预防血癌发展以及提供更好的免疫系统，从而利用这种方法造福老年人。（转化医学网360zhyx.com）

Theodore T. Ho et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells, Nature (2017). DOI: 10.1038/nature21388