Cell：糖代谢中找到“预期寿命的制动器”

我们的寿命不仅取决于我们的生活方式，而且更取决于我们的遗传物质。 而在这一切之中，胰岛素受体的遗传调控程序又扮演者极为重要的角色。

近日，德国科隆和波恩大学研究团队发现这一遗传过程中蛋白质聚集如何影响胰岛素受体的具体功能，从而触发机体衰老。 研究对应的文章则发表在最新上线的Cell杂志，题为“The Ubiquitin Ligase CHIP Integrates Proteostasis and Aging by Regulation of Insulin Receptor Turnover”。

在我们进化的早期阶段，糖类的摄入与寿命长短密切相关，而在糖与寿命的关系之中，胰岛素则起到至关重要的作用。通过与细胞表面受体结合，胰岛素可以对血糖水平起到快速有效的调控。然而，在胰岛素降低血糖的过程中，我们祖先的生存基础却会遭到一定程度的挑战。胰岛素受体就像是预期寿命的制动器，胰岛素受体失活的实验动物实际上比正常实验动物活得更久。 但胰岛素受体通常又是以何种方式保留在我们的细胞和组织中呢？ 科隆和波恩大学科学家最近的一项研究则着重回答了这个根本问题。

研究人员发现，一种称为CHIP的蛋白质（一种泛素连接酶）在胰岛素受体维持结构稳定与不断更新的过程中扮演者至关重要的角色。这种蛋白就像是细胞表面胰岛素受体循环更新的帮手，通过泛素化促进胰岛素受体的降解，将胰岛素受体转移至细胞内进行分解与循环更新。在这一过程中，机体预期寿命的制动器“胰岛素受体”将会受到一定的限制，CHIP的抗衰老功能也由此开始。 “CHIP蛋白在线虫，果蝇以及人类的细胞中都能发挥类似的功能，这种蛋白越来越多地激发着我们的研究兴趣。”文章的主要作者，科隆大学教授Thorsten Hoppe解释说。

CHIP蛋白表达丢失导致过早老化

研究的最初结果十分令人惊讶，CHIP以一种与大多数蛋白完全不同的方式行驶其生物功能。 具体来说，除了细胞表面胰岛素受体之外CHIP还会促进错误折叠和结构损坏蛋白质的降解。随着年龄的增长，CHIP蛋白的这一生物功能会日益凸显，并且在大量积累的情况下导致老年痴呆与肌肉无力，CHIP蛋白的累计在线虫和人类细胞中同样会引起类似的退行性疾病。同时，研究人员发现当细胞内CHIP蛋白严重不足时，胰岛素受体的更新就会受到进一步的抑制，进而引起细胞过早老化。

那么问题来了，科学家能够通过促进细胞合成更多CHIP蛋白来使人们青春永驻吗？ “不幸的是，单单通过CHIP的表达促进来抑制细胞衰老并不是那么容易的一件事。”文章的另一作者，波恩大学细胞生物学研究所教授JörgHöhfeld说道。当细胞内存在太多CHIP蛋白时，未损坏的正常蛋白质也会被分解回收，细胞的正常生物功能也会发生一定的削弱。即便如此，研究人员已经发现了CHIP蛋白调控细胞表面胰岛素受体更新往复的分子机制，相信有一天，这一发现一定会实现更加深入的临床转化。

原文：Riga Tawo et al. The Ubiquitin Ligase CHIP Integrates Proteostasis and Aging by Regulation of Insulin Receptor Turnover, Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.003

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