表观遗传学与抗癌药物的抗性相关

近日，美国范德比尔特大学科学家发现了一种肿瘤对西妥昔单抗产生抗性的非遗传因素，西妥昔单抗常用于治疗晚期结肠直肠癌。

该研究对应文章则发表于最新上线的Nature Medicine杂志，名为“lncRNA MIR100HG-Derived miR-100 and miR-125b Mediate Cetuximab Resistance via Wnt/β-Catenin Signaling。”

基于全外显子组测序与转录组分析，研究人员发现长非编码RNA MIR100HG与两个嵌入microRNAs：miR-100和miR-125b的过表达同样可以引起癌细胞产生针对西妥昔单抗的耐药性。

研究人员发现，miR-100和miR-125b协调抑制着5个Wnt/β-catenin通路的负调节因子，导致Wnt信号传导增加，而西妥昔单抗耐药细胞中的Wnt抑制则得到恢复。同时，研究表明MIR100HG和转录因子GATA6之间存在双负反馈回路，转录因子GATA6对MIR100HG具有抑制作用，但受到GATA6调控的miR-125b却能够靶向减弱这种阻遏。这些发现确定了西妥昔单抗临床可行的表观遗传因素。

“通常情况下，我们都会将注意力集中于对基因突变的研究，而在这项新的研究却表明表观遗传变化同样会使癌细胞产生耐药性。”文章的通讯作者Robert Coffey博士表示。

Coffey博士及其同事使用3D细胞培养系统培养了对西妥昔单抗敏感的结肠癌细胞。经过四个月的西妥昔单抗干预后，耐药细胞的群落开始在培养系统中生长。

研究人员对这些细胞中的西妥昔单抗相关基因变异进行了检测，但他们并没有发现任何与抗药性出现相关的基因变异。

正如他们的论文中所指出的，研究人员发现了一种称为MIR100HG的长非编码RNA与两种MicroRNA:miR-100和miR-125b的表达上调。虽然这些RNA并不会转录为任何蛋白质。但是它们却时刻通过复杂的表观遗传过程来调节着其他重要基因的表达。

Coffey博士及其同事发现miR-100和miR-125b共同抑制了Wnt信号通路中五种负调节因子的表达。当这些miRNA信号移除时，细胞的Wnt信号就会得到增强并开始加剧增殖。

当研究人员使用遗传学和药理学方法对耐药癌细胞的Wnt信号通路进行阻断时，这些耐药细胞就会重新获得对西妥昔单抗的敏感性。

同时，研究人员还对正在接受西妥昔单抗治疗结直肠癌患者的肿瘤样本进行了检查，在10例耐药患者中发现了6例存在MIR100HG，miR-100和miR-125b表达增加。同时，这六名患者中的两名患者也携带者其他遗传突变。 Coffey博士说：“我们发现遗传和表观遗传耐药机制可能处于共存的状态。”

同样，在其他结肠癌细胞系和具有内在和获得性抗药性的头颈癌细胞系中也存在着相同的表观遗传机制。研究人员认为，激活Wnt信号通路的表观遗传调控机制可能是癌细胞用于克服表皮生长因子受体（EGFR）信号传导治疗性阻断的一般机制。

“对于西妥昔单抗的潜在受益患者（肿瘤具有已知靶向基因突变而言尚不具耐药性）来说，对MIR100HG的表达评估是至关重要的。”研究人员解释道。