Nature报导：人类基因组研究“最火爆”基因TOP10

翘楚之名

Kerpedjiev列出了人类基因组研究的“最火爆”基因清单。

TP53无疑名列榜首，早在三年前Kerpedjiev刚刚开始研究的时候，研究TP53的文章数量就已高达6600篇，今天这一数字则已经上升到了8500，三年平均下来每天都会有两篇新的论文专门研究TP53的生物学基础。

对于肿瘤遗传学家来说，TP53基因不能更重要，作为“基因组的守卫者”，这一基因的变异几乎出现在将近一半的癌症中。

然而除了众所周知的TP53之外，这个榜单还揭示了很多“过气”的基因。在一定程度上反映出近几年来生物医学的发展趋势，揭示了那些同时在多个研究领域中引领风骚的明星基因。

同时，这一榜单也反映出了另一个严峻的现实。人类大约有两万个蛋白编码基因，但NLM所收集的数万篇文献中大约只有四分之一专注于研究蛋白编码基因的功能，所涵盖的蛋白编码基因数量仅仅只有一百多个。

网红之死

2002年，在第一份人类基因组草图出炉不久，NLM便开始尝试系统性地注释基因功能（GeneRIF），他们的视野甚至覆盖了早至1960年代的所有相关文献，然而，NLM却并没能把这件事做好。相关领域的科学家认为在2002年或更早以前发表的论文可能存在一些取样偏差，一些基因可能受到了学术界的过度关注，而另一些基因也很可能受到了严重的轻视。

值得注意的是，PubMed对相关研究的记录也在一定程度上反映出基因组学研究热点在近几年来发生的变化，越来越多的基因相关论文开始明显地集中于有限热点。

在1980年代，超过10%的人类遗传学研究都以血红蛋白为中心，当时，血红蛋白基因确实是所有基因中最有望实现临床疾病治疗的基因。然而，随着早期测序技术和DNA操作技术的发明与普及，越来越多的遗传学家开始将注意力放在其他疾病上。

一夜成名

早在1990年代，TP53的热度便开始日渐上升，但是在TP53走向巅峰之前，舞台的中心一直都是有一个如今已被大多数人所遗忘的GRB2基因所占据。那时，研究人员开始关注与细胞通讯有关的特定蛋白相互作用，人们逐渐开始关注一些存在于细胞内蛋白中的SH2模体，它可以与细胞表面的活化蛋白质结合并将信号传递给细胞核。

1992年，耶鲁大学生物化学家Joseph Schlessinger的开创性研究首次揭示了生长因子受体结合蛋白2（GRB2）的媒介功能，正式因为有GRB2蛋白的存在，细胞内蛋白中的SH2模体才能完成其信号传递功能。

GRB2的功能一被发现，大量的研究人员便快速投身于此，将注意力集中在了细胞信号传导机制的研究上。即便随后不久多种其他与癌症，自免疫疾病，糖尿病和心脏病有关的信号分子逐一被学界所揭示，GRB2作为先发者的首要地位仍然维持了三年之久。

天时地利

西北大学系统生物学家Thomas Stoeger对流行基因的一般特征进行了追踪。他发现，在20世纪80年代，研究人员主要关注分泌蛋白的遗传背景，这可能是因为分泌蛋白质最容易被分离和研究。而在最近几年，细胞内蛋白的编码基因才越来越多地得到了关注。

Stoeger说，这种转变存在着一种与人类基因组计划的协同，人类基因组计划的完成促使更大规模的基因得到了相应研究。

即便如此，仍然有许多实例并不符合这一总体趋势。例如，细胞内活性蛋白p53早在2000年左右便成为被研究最多的基因。它与许多主宰科研的基因一样，在最初发现之时并没有得到正确的认识，这也足以解释为什么在1979年后TP53才坐上了基因研究的头把交椅。

起初，科学奖将TP53误认为癌基因，直到1989年，Vogelstein实验室研究生Suzanne Baker才发现p53实际上是一种抑癌剂,也正是从那时开始，对于TP53基因功能的研究才真正开始蒸蒸日上。

同时，对于癌症遗传机制的研究也使得越来越多的科学家开始关注TNF基因。紧随TP53之后，TNF基因目前已经成为了人类关注基因中的亚军，这种肿瘤坏死基因得名于1975年，但抗癌却并非TNF的主要功能，在早些年的人体试验中，以TNF为中心的临床疗法存在着严重的毒副作用。也正是从那时开始，TNF作为炎症介质便得到了越来越多的关注。现在，抗肿瘤坏死因子疗法是治疗类风湿性关节炎等炎症性疾病的主要药物，全球年销售额达数百亿美元。

与TNF类似，APOE是另一个暂时取代了TP53霸主地位的基因。早在1970代中期，APOE作为参与清除血液中胆固醇的一种转运蛋白被认为是一种预防心脏疾病的降脂疗法。然而，在1980年代后期，他汀类药物的出现便使得APOE被药物研发企业所逐渐抛弃。

有趣的是，神经科学家Allen Roses及其同事们于1993年将APOE蛋白与阿尔茨海默病患者的粘性脑斑块结合在了一起，2001年，对APOE的研究数量略微超过了TP53。

人类之外

除了人类之外，NLM还跟踪了几十种关于其他物种基因的相关研究，其中包括小鼠，果蝇，病毒和其他重要的模式生物。从所有物种的基因来看，在过去的50年中，100个研究最多的基因中有超过三分之二是人类。但是，非人类基因也确实在名单中占有一席之地。

（转化医学网360zhyx.com）