PNAS报道：青少年中罕见癌症治疗取得新进展！

近期，一篇刊登在《PNAS》上面题为“DNAJB1–PRKACA fusion kinase interacts with β-catenin and the liver regenerative response to drive fibrolamellar hepatocellular carcinoma”的文章揭示了导致一种青少年罕见肝癌的基因。

并且在该文章中，揭示了一种主要发于青少年并且致死的肝癌的药物治疗靶点——纤维板层型肝细胞癌（fibrolamellar hepatocellular carcinoma, FL-HCC）。

Sanford Simon作为洛克菲勒大学细胞生物物理学实验室主任主导本项研究，据其介绍，该病罪魁祸首是一个嵌合基因（基因突变在两个基因融合时产生）。这些基因通常彼此相距很远，被约400,000个碱基对隔开，DNA链的不同区域组装形成基因。

该嵌合基因，三年前首次被Simon的实验室鉴定出，而且我们在数以百计的FL-HCC患者中都检测到了该突变。

发病机制

确定嵌合基因是该病的标志物后，Simon开始进一步探索以确定是否是该基因导致的恶性肿瘤以及该基因是如何导致恶性肿瘤。他与纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症基因学家Scott Lowe合作开发了一个FL-HCC小鼠模型。

从本周发表在《美国科学院学报》上的文章可以得知，研究人员采用CRISPR这种高度精准的DNA编辑工具来进行基因编辑，培育出携有400,000个碱基对缺失并生成嵌合基因的小鼠。

Lowe实验室的研究生Edward Kastenhuber发现，这些转基因小鼠表现出与人类FL-HCC患者相似的肿瘤相关的生物学性状。这意味着，内在基因缺失就足以导致癌症，其它改变对于肿瘤生长并非必要条件。

尽管如此，这项实验让我们开始思考基因缺失如何引发癌症的问题。通常，消除基因会抑制肿瘤的生长，是因为引入嵌合基因吗？另一项实验发现，携有融合基因而非基因缺失的小鼠也形成了肿瘤，这说明，是突变而非缺失DNA序列之类原因导致了疾病。

随着确证嵌合基因引发了疾病，疾病相关的细胞机制也被弄清，Simon和其团队包括洛克菲勒大学临床学者项目的Gadi Lalazar及研究生David Requena正在验证治疗该疾病的潜在药物作用靶点。

治疗方案

在这些药物靶点中，一个源自融合基因的蛋白是激酶家族中的一种。这些激酶的突变在癌症患者中很常见。Simon解释道，事实上，很多非常成功的癌症治疗方案，包括格列卫（ Gleevec），都是通过靶向特异性激酶起效。

研究人员还告诉我们，实验发现抑制融合基因对应激酶活性可破坏小鼠体内肿瘤形成。为此，他们对靶向激酶活性或其类似物可有效治疗FL-HCC更有信心。

该团队还研究了一系列靶向先前报导的在其它癌症研究中发现的细胞信号通路的治疗效果，发现激酶被过度激活可加速FL-HCC患者肿瘤生长速度。他们将使用新研发的小鼠模型来测试治疗方案的有效性，进而在患者中开展临床试验。

Simon对FL-HCC的研究兴趣始于九年前，当时他12岁的女儿Elana 被诊断患有FL-HCC（现在，21岁的Elana已是一名哈佛大学大四学生，是报告该疾病相关基因组学最新进展的主要作者）。他将继续面对癌症带来的挑战，并将最近的突破性成果归功于科学在各方向进展带来的“难以置信的完美风暴”，认为这得益于几十年来进行基础研究的公共投资。

Simon补充说，“五年前，我们甚至不知道这种癌症是一种单一疾病还是多种疾病混合在一起的癌症”，“我们也不知道这是先天性遗传还是散发的后天突变引起”。现在，我们不仅知道是什么引发了疾病及疾病如何进展，我们还开始了设计治疗方案。

参考资料：New study points the way to therapy for rare cancer that targets the young

DNAJB1–PRKACA fusion kinase interacts with β-catenin and the liver regenerative response to drive fibrolamellar hepatocellular carcinoma

本篇文章来源于本次翻译大赛提供。

作者：江盼

（转化医学网360zhyx.com）