重磅！《Nature》子刊揭首个癌细胞控制蛋白影响昼夜节律！

人类的正常细胞遵循着良好的昼夜节律。然而肿瘤细胞是恶性的，他们需要通过不断的增殖和分化来不断壮大自己，而要做到这一点，肿瘤细胞就需要打破原有的生物节律。

在近日，美国南卡罗来纳医科大学的Hollings癌症中心研究人员发现：肿瘤细胞会利用未折叠的蛋白质（ＵＢＰ）反应来改变昼夜节律，从而促进更多的肿瘤生长。 这篇文章最近发表在《Nature Cell Biology》。

细胞中的内质网是细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。细胞进化出一套完整的机制来监督和帮助内质网内蛋白质的折叠与修饰。而当错误折叠的蛋白质累积时,细胞通过一系列信号转导途径,对其进行应答,包括增强蛋白质折叠能力、停滞大多数蛋白质的翻译、加速蛋白质的降解等。如果内质网功能紊乱持续,细胞将最终启动凋亡程序。这些反应被统称为未折叠蛋白质应答(unfolded protein response,UPR)。

而在肿瘤的生长和扩散过程中，癌细胞的核酸和蛋白质的需求量比正常量要多很多，从而保证可以满足自我复制。然而，在蛋白质合成增加的细胞中，有一部分蛋白质不能被正确折叠。当发生这种情况时，细胞激活UPR导致细胞死亡。

然而，癌细胞在这个过程中学会了在需要时使用UPR来减慢蛋白质合成，以便保证错误折叠的蛋白质的不会被杀死，从而保证自身的存活。

该项目的高级研究员J. Alan Diehl博士说道：“癌细胞正在利用已经存在于细胞中原有的正常机制来保护自己，这表明细胞对这种杀灭机制已经有了适应能力。”

UPR通过miR-211抑制Bmall进而影响生物钟的昼夜迁移。

Diehl的研究小组发现：UPR和昼夜节律连接在一起，引导细胞细胞正常运作，并且癌细胞通过UPR操纵生物钟，使其能够在杀灭正常细胞的条件下存活。

Diehl和他的研究人员根据已知的有关细胞中蛋白质合成的研究了解到：

1. 肿瘤中UPR机制发生了改变；

2. 细胞通过产生与自然的光周期相协调的特定蛋白质的水平建立了一个昼夜节律，进而调节新陈代谢；

3. 其他科学家观察到肿瘤细胞的昼夜节律发生改变。

由于蛋白质生产与昼夜节律相关联，因此Diehl小组大胆的提出了一个假设：错误折叠的蛋白质会改变癌细胞的昼夜节律。

在他们的第一个实验中， Diehl的研究团队使用化学物质来激活骨肉瘤细胞中的UPR。

他们发现，当肿瘤中UPR被激活时，UPR改变了一种名为Bmal1的重要蛋白的水平（Bmal1是一种随着光明和黑暗循环而升降的转录因子，负责调解昼夜节律基因的表达）。当细胞暴露于光照和黑暗周期时，Bmal1水平在黑暗时间达到峰值。但是，当UPR被化学激活时，Bmal1在光照和黑暗阶段都保持低水平，这导致昼夜节律基因的表达发生相移。而当细胞中的UPR机制被破坏时，细胞的昼夜节律不发生改变。

接下来，研究小组发现，UPR的功能非常像光暗循环和细胞通过这些循环建立昼夜节律之间“中介人”。随着UPR日益激活，昼夜节律蛋白Bmal1的水平持续下降。在明暗周期突然逆转的啮齿动物中，Bmal1停止了上升和下降 ——一个清晰的迹象表明他们的昼夜节律被打乱了。

但是这对于癌症的发展意味着什么呢？研究小组发现，患有乳腺癌，胃癌或肺癌的患者在Bmal1蛋白水平较高时存活时间较长。在myc驱动的癌症中，UPR导致Bmal1蛋白的丧失，这导致了肿瘤生长。 Myc驱动的肿瘤丧失昼夜节律，而正常细胞维持它。相反，高水平的Bmal1超过了UPR，从而使蛋白质合成继续，这对肿瘤细胞是有毒的。这样，Bmal1直接促进蛋白质合成。

在此之前，人们已经发现在不同灯光照射下女性的乳腺癌发病率是不一样的，而在研究中也发现与昼夜节律密切相关。

这是首个发现癌症通过控制Bmal1蛋白质合成抑制昼夜节律的研究——癌细胞通过使用UPR抑制Bmal1并使其昼夜节律失调，从而使得癌细胞存活时间更长。

据Diehl实验室的博士后研究人员Yiwen Bu博士说，这些结果对人类生物学非常重要。Ｂｕ说：“我们身体的每一个正常细胞都有昼夜节律更替。我们发现重置癌细胞中的昼夜节律减缓了它们的增殖。”

Diehl说道：“这项研究依然有着自己的局限性，例如暗循环中的变化是否会导致人类癌症的发展呢？ 患者的昼夜节律变化是否会影响UPR的变化？以及其是否会导致癌症的发生尚不清楚。 但是这些结果可以帮助临床医生提高当前癌症治疗的有效性。”

他说：“医生可以考虑以该方式安排治疗的时间，即如果我们在一天中的某个时间递送药物，我们将会获得更好的靶向癌症效果，并减少正常细胞的毒性，这对于治疗来说是很有意义的。”

参考文献：Yiwen Bu, Akihiro Yoshida, Nilesh Chitnis, Brian J. Altman , Feven Tameire, Amanda Oran,Victoria Gennaro, Kent E. Armeson, Steven B. McMahon, Gerald B. Wertheim, Chi V. Dang,Alan Diehl. A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival.https://doi.org/10.1038/s41556-017-0006-y

（转化医学网360zhyx.com）