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扒一扒：BRCA基因和乳腺癌的那些事儿

首页 » 《转》译 2018-01-22 转化医学网赞(2)

导读	安吉丽娜朱莉查出有BRCA基因做了两侧乳房切除术，或者准确的说两侧乳腺切除术。考虑到前面小编发的文章产生了诸多争议。那么今天就来细细扒一扒BRCA基因和乳腺癌之间的那些事。

近些年，基因检测很火，精准医疗很火，个体化医疗也很火，整个基因领域都很火，我不说大家也知道很火。那么基因检测结果和癌症之间到底什么关系呢？相信没有哪一个事件比朱莉切乳手术更有话题性（虽然已经过去了很久），在上周二我们发布的文章：

《Lancet》重磅！BRCA突变并不影响乳腺癌患者生存率！双乳切除未必真的获益！

就着本篇报道，小转提出我们应该理性看待切乳术，那么预防性的切乳术和治疗切乳术以及基因检测结果，我们该如何抉择呢？

让我们回到事情的源头，我们来说说BRCA基因。

什么是BRCA基因呢？

那可是一段很久远的历史，BRCA1基因很早就被发现，最初认为是植物古老的参与光合作用的修复基因。

而发现其和乳腺癌之间的关系，还要追溯到上世纪70年代。在乳腺癌研究中，青年学者玛丽-克莱尔.金（Mary-Claire King）博士在普查中发现乳腺癌有明确的家族聚集倾向，即乳腺癌患者往往也有亲属会患乳腺癌。

而在调查数据上，金博士发现由特定的基因突变导致的乳腺癌患者数可能占全部乳腺癌患者数的大约4%。根据普查数据，她进一步预估，携带突变的妇女，在70岁以前会有82%的概率患乳腺癌，相比之下，不携带突变的妇女，在70岁以前只有8％的概率。

当然了，这个特定的基因后来有了大家都知道的名字：BRCA1基因。我们如今轻描淡写的说这一句话，其实蕴含了17年的艰苦卓绝的研究，这篇文章最后正式发表在《Science》上的时候，已经是1990年了。那个时候，基因组计划刚刚正式启动。

巧合的是，研究前后共计17年，更巧合的是HER2基因也在17号染色体BRCA1附近，使得赫赛汀和奥拉帕尼靶向治疗可使晚期乳腺癌BRCA1基因突变数量下降。

而在近些年，关于中国人和亚裔的研究也在不断跟进。北京大学肿瘤医院统计2017年中国家族性乳腺癌人群发生BRCA1和BRCA2突变率分别是5.9% (4/68) or 2.8% (2/71)，而在大样本409例乳腺癌BRCA1/2总突变率是10.6% ，中国香港统计了451例南部中国乳腺癌BRCA1/2恶性突变率为15.3%。而在BRCA1突变人群, 在40岁以前诊断家族性乳腺癌的发病率为4 of 16(25.0%)。

另一方面，一项囊括亚洲11个国家包括加拿大、美国的亚裔人群调查显示：未患乳腺癌的高风险人群平均BRCA1突变率为5-10%，略低于患癌者突变率，但与美国白人，黑人突变率差异不大。

而BRCA基因到底怎么引发癌症的呢？人体中存在着原癌基因和抑癌基因，抑癌基因的作用就是防止一些基因突变为癌基因，BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因（称为“抑癌基因”），损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变（称为“突变”），那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。因此有这类突变的女性就会更加容易得癌症。

BRCA基因和乳腺癌到底是什么关系？

我们将BRCA基因和乳腺癌划分成4个维度来进行讨论：

问

适龄女性都应该测一下自己有没有突变吗？

对不起，美国预防服务任务小组（US Preventive Services Task Force, USPSTF）支持基于家族史的BRCA1和BRCA2遗传筛查。

但是，不支持对所有妇女人群的BRCA1和BRCA2遗传筛查，原因是尚无证据支持普通妇女所携带的突变的危害性。

根据金博士发表的资料，显示有50%的具有BRCA1或者BRCA2突变的家庭，并没有乳腺癌或卵巢癌病史。也就是说：即使你有这些突变，那么也不一定得癌症。

所以有以下家族特征的人——指的是家族中有人有以下情况建议去做BRCA1和BRCA2遗传筛查：

1、50岁前得乳腺癌

2、一人两侧乳房都得乳腺癌

3、一人同时得乳腺癌和卵巢癌

4、多人得乳腺癌和卵巢癌

5、男性亲属得乳腺癌

（以上筛查指标来源于《癌症真相》）

也就是说：即使你有这些突变，那么也不一定得癌症。那年轻人乳腺癌发现BRCA1/2突变，是否要紧？

首先我们需要明确的是即使是家族有人得了乳腺癌，也不一定代表你就是高危人群，患者亲属做个检测，如果真的是由于BRCA基因突变引起的，那就得好好重视了。说得再简单点，就是有血缘关系的一级亲属（直系血缘关系），得了乳腺癌，一检测还真的有BRCA基因突变，那就得注意自己是否会得癌症了。

所以做不做基因检测，可以从家族乳腺癌患病历史中找到答案。

解答完做不做基因检测的问题，我们就具体解决四个维度的问题。

有BRCA基因突变在先，有乳腺癌

这就很有趣了，发现了BRCA基因突变，然后患者本身也有乳腺癌。

问

可以判断是BRCA基因突变导致的乳腺癌吗？

不确定。乳腺癌是一个复杂疾病。胚系BRCA1突变携带者有57%-65%的癌变风险概率，BRCA2有45%-49%的癌变风险，高风险人群BRCA突变与乳腺癌有10倍以上的癌变关系，但是，也有其他基因参与乳腺癌变。

除了BRCA1基因，很多其他基因也可以导致乳腺癌。迄今为止，超过25个基因的突变可能导致乳腺癌或卵巢癌，这个数量还将会增加。从功能上讲，这些基因都与BRCA1或BRCA2相关。

这些基因分为高外显率（high penetrance，即突变导致高发病风险）基因和低外显率（low penetrance，即突变导致低发病风险）基因两类。高外先率基因，除了BRCA1，还包括BRCA2、P53、PTEN、STK11／LKB1、CDH1等；低外显率基因包括ATM、BRIP1、PALB2。相对于BRCA1和BRCA2，其他基因对乳腺癌形成的贡献，尚有待进一步研究。

有BRCA基因突变在先，但是没有乳腺癌

BRCA基因突变就一定会会导致乳腺癌吗？没有人敢说：你有这个突变，就会得乳腺癌（骗子骗你是可以这么说的）。

基因测序终究是个概率性的问题，只不过当你的家族成员有乳腺癌并且基因检测确实存在BRCA基因突变，那你的危险性会大大增加。

导致癌症的因素很多，但是某一个因素导致癌症发生率大大增高的情况下，我们就要提高警惕。

但是如果我们知道自己有超过80%的概率得癌症，我要不要做预防呢？很显然，是需要的。这也是朱莉的选择。

那么我们再来看下面的两个问题：有乳腺癌，但是没有BRCA基因突变；有乳腺癌，有BRCA基因突变。

有乳腺癌，但是没有BRCA基因突变

这是很常见的。我们也可以看到在最初的1500份调查中，只有4%的乳腺癌是由遗传基因操控的——也就是BRCA基因突变遗传。但是还有其他遗传基因的作用导致癌变，这样，乳腺癌遗传度综合影响一定是大于4%的BRCA1基因，这一部分还有待进一步的研究。

乳腺癌患者同时也有BRCA基因突变

那么其直系亲属就需要注意了：对自己进行定期的检查。而对于带有BRCA基因突变的乳腺癌患者本身而言，做双乳切除术获益可能并不如我们预期的那般良好，其生存期相差无几，这也是前面我们的那边文章中说的，但是好消息是：在本次研究中，具有BRCA基因突变的女性其响应化疗的效果要更好。（这也得益于近些年来BRCA1突变的三阴性乳腺癌采取了更有效的化疗方案）

那么问题就来了：一个是乳腺癌确诊后进行乳房切除术，一个是预防性的乳房切除术，其获益到底应该怎么算？

如果有BRCA基因突变，要不要做切乳手术？

我们都知道，朱莉家中因为有3位年轻的女性都患了乳腺癌和卵巢癌，根据进一步的检测显示，其家族有BRCA基因突变，并且预估其在70岁以前有超过50%的概率会得乳腺癌和卵巢癌。

当然朱莉是高风险病人不是乳腺癌患者，她切除的是乳腺及乳腺携带的患癌风险，预防性乳腺癌风险切除所以是获益的。

那么，我们前面的文章指出的是乳腺癌患者预后的问题：即确诊有乳腺癌并且有BRCA基因突变的患者进行双侧乳房切除术其生存率并没有获得很大的改善。

对于年轻的乳腺癌患者，其有BRCA基因突变，双侧乳房切除术的手术获益并不高。这个研究结果就值得广大临床医生去思考了：对于年轻乳腺癌患者是否真的有必要去做双乳切除术。

当然这个结论需要更多的前瞻性研究来支持。那么我们再往前一步（以下仅为讨论部分，意见相左可在评论区留言讨论）：

我们进行预防性的乳房切除术，是否真的有必要呢？

进行预防性的乳腺切除几乎完全可以避免乳腺组织内癌症的发生；切除卵巢可以降低卵巢组织内癌症发生几率高到80%~90%，并且同时可以降低乳腺癌发生几率50%。（本文段来自于《癌症真相》）

在这篇研究中，早期乳腺癌患者是否转移尚未可知，但是这也不得不引起我们的思考：预防性切除手术是否真的必要？

2017年，我们已经见证了CAR-T疗法的奇迹，2018年，我们或许可以看到免疫疗法的奇迹。另外，目前针对BRCA基因的靶向药物已经在美国获批上市。我们相信未来会有更多的药物治疗乳腺癌。那么在有更多选择的情况下，我们是否真的有必要去进行乳腺切除术呢？

做不做切乳术，能不能做，最后下决定的应该是医生和患者本身，从患者最大获益出发；做不做基因检测，能不能让患者从基因检测结果中获得受益，才是最终的目的。