《Nature》&《NEJM》：乳腺癌治愈后如何降低复发风险？

一项统计结果显示，乳腺癌患者通常在切除原发性肿瘤5年后就可以停止药物治疗。然而，近期的研究告诉我们，这些人仍然有复发的风险，因为原发性肿瘤治疗后，剩余的乳腺癌细胞可能在后来的数年或数十年间在有利于生存的微环境中处于休眠状态，也就是说这些癌细胞有被唤醒的可能。

近日，《the New England Journal of Medicine》上发表了一篇题为“20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years”的文章，研究人员统计了88个临床试验，62923例雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者完成5年内分泌治疗后的20年复发情况。研究发现服用降低ER活性药物的患者都无复发的迹象，而如果5年后停止辅助治疗，那么在治疗结束后15年间，癌细胞转移发生率将增加。

值得注意的是，治疗5年后复发最重要的决定因素是肿瘤的直径和含有癌细胞的淋巴结数目，这将说明原发疾病在治疗开始时是否呈现扩散状态。但是即使在肿瘤直径较小且淋巴结转移为阴性的患者中，15间后也有10％左右的转移风险。

病理性淋巴结状态与乳腺癌治疗5年后复发、转移的关系

肿瘤直径、肿瘤登记与乳腺癌治疗5年后复发、转移的关系

研究人员指出，此项研究虽然缺乏女性完成辅助治疗的可用数据，但现今的研究成果证明，即使在辅助内分泌治疗（非抗ER活性治疗）后，ER阳性的早期乳腺癌患者在原始诊断治疗后的20年内仍有的复发风险。对此，1月29日，《Nature》发表长文详述了该研究成果，并对乳腺癌治疗5年后复发的预防措施进行综述。

降低复发风险的方法之一是延长辅助内分泌治疗的持续时间。然而，我们仍不清楚这种方法是否可以减少或避免晚期转移。

2016年发表的一项实验结果表明，如果将辅助治疗的持续时间从5年增加到10年，可显着提高治疗的有效时间，并且降低乳腺癌复发的发病率，但总体上的疾病发生率却没有发生改变。 另一项实验则是将持续5到10年的辅助治疗与使对治疗产生抗性的癌细胞重获敏感特性的“开-关”疗法进行比较，结果发现两种治疗完成后的无转移生存率并没有明显差异。

由于乳腺癌具有缓慢进展性，因此需要更长时间的随访来更好地了解扩大的辅助内分泌治疗的效果。然而尽管延长治疗时间可以起到防止晚期复发的作用，但是如果想让所有患者都能进行有效治疗，就得考虑药物毒性、治疗的合规性和成本问题。

为了确定其他降低复发风险的方法，有研究人员对多年后休眠肿瘤细胞再次被唤醒并转移的原因进行研究。他们发现休眠细胞从人体免疫系统逃脱后会进入一个支持其生存的微环境。 在这个环境中，癌细胞活动进入休眠，使其避过免疫系统的追查，因此癌细胞得以存活。

癌细胞休眠的原因有三个方面，一是由于内在或外在因素驱使细胞进入休眠状态。内在因素包括减少细胞分裂驱动、类似于限制癌症干细胞增殖的变化。这些变化通过表观遗传影响调节基因的表达，但不影响DNA序列。外在因素为微环境中不同类型细胞之间的干扰，如血管内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞之间的相互干扰。二是脉管系统相关细胞的休眠。血管生成不良会导致营养和氧气运输的缺乏，使肿瘤细胞群无法扩增。三是免疫系统会不断地搜索并消除癌细胞，因此来癌细胞不得不进入休眠。

肿瘤休眠的多重机制

如果其中任何一个因素发生变化，都将打破休眠平衡，使休眠细胞觉醒并发生转移。因此，预防复发的最佳策略是阻止休眠的细胞苏醒或在休眠时将其摧毁。为了实现这一目标，就得确定可能复发转移的患者并为其量身定制治疗方案。由于ER阳性乳腺癌具有低水平的瘤内细胞多样性，因此，更好地了解这种多样性，有助于进一步研究癌细胞的抗内分泌治疗，并确定其转移机制。

目前，扩大的辅助内分泌治疗只能使肿瘤细胞保持一段时间的休眠状态，因此，针对肿瘤细胞和周围微环境，研发一种能够破坏更多的休眠细胞并诱导癌细胞终身休眠，从而提供较高的治愈率的治疗方案迫在眉睫，而更好地了解休眠细胞、周围细胞和免疫系统之间的相互作用对于破坏肿瘤细胞休眠微环境是至关重要的。另外，我们还应该考虑保持休眠乳腺肿瘤细胞的干细胞状态，因为永久保持这种干细胞状态可能是防止休眠细胞再次被唤醒的另一种方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1. A rude awakening from tumour cells

2. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years