节食、运动都减不了肥？可能是这个蛋白捣的鬼！

人类及动物在体重增加至超出正常水平之后，便会激活机体内的NF-KB 通路，进而引起机体局部或全身的炎症反应。在机体大量促炎因子的刺激之下，一种名为非典型IKK家族成员TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白激酶便会被激活，在先前的研究中，研究者仅观察到该蛋白激酶的激活现象，但其具体的分子通络及分子机制尚不明确。

研究人员首先给予小鼠高热量饮食数周，令其体重猛增以构建小鼠肥胖模型，然后研究人员检测了小鼠体内的TBK1蛋白的表达情况，与先前研究一致，肥胖小鼠体内的TBK1蛋白水平明显高于体重正常的小鼠。

当研究人员利用基因手段敲除TBK1，抑制其表达后，肥胖小鼠的肥胖症状得以缓解，说明TBK1与脂质堆积有密不可分的关系，该蛋白可能会促进脂肪的合成。

那么TBK1是如何进一步影响下游分子蛋白，进而影响整个能量代谢过程的呢？

研究人员发现TBK1能够直接抑制机体能量感受器AMPK，进而抑制AMPK下游整个能量代谢过程。相反，当机体处于分解脂肪的分解状态时，AMPK可通过其下游分子ULK1提高TBK1活性。

简而言之，肥胖可诱导机体产生炎症反应，提高TBK1的表达，而TBK1能进一步导致分解降低、脂肪堆积，形成恶性循环。这也说明了为什么体重超出正常范围越大，越难减肥。

既然AMPK是TBK1的下游分子，为什么不能一边控制能量的摄入，一边提高AMPK的表达来减重呢？

研究结果发现机体存在其他旁路途径，使这一想法化为泡影。当机体处于长期能量摄入不足时，AMPK确实会被激活，进而用过mTOR促进脂肪的分解，然而长时间的能量供应不足，机体会产生相应的负反馈机制，进而再次激活TBK1，随后抑制AMPK，抑制整个脂肪代谢过程。

那直接抑制TBK1分子不是更简单吗？

这一假想再次被否决，研究人员发现当敲除TBK1后，小鼠体重确实减少了，肥胖症状得以缓解，然而机体的炎症反应却被加强了。这一结果可能会令众多减肥者为之沮丧。

那为什么TBK1抑制后，炎症反应会加强呢？

研究人员发现TBK1通过磷酸化并诱导IKK激酶NIK的降解来抑制炎症，从而减弱NF-κB活性。当TBK1被抑制后，NF-κB活性明显提高，进而增强机体的炎症反应。这提示，对于正常体重者通过抑制TBK1减脂或许行得通，而肥胖患者无法通过该途径获益。

该研究同时揭示了TBK1在过度营养和营养不足中介导能量感应和炎症信号途径之间的双向串扰的独特作用。或许未来科研人员可以利用这一点，开发出更加安全有效的减肥手段。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Peng Zhao, Kai in Wong, Xiaoli Sun, Shannon M. Reilly, Maeran Uhm, Zhongji Liao.TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue.