可喜！发现T细胞发育“破冰”关键蛋白！有望开发新疗法！

几乎人体内所有细胞都具有相同的DNA序列，但却有200多种不同大小，形状和化学成分的细胞类型。 决定基因组的哪些部分被转录以产生蛋白质，哪些被沉默是由称为转录因子的蛋白质所决定的。 这些转录是通过调节可提供不同的延伸DNA链实现的，而不是被埋在紧密卷曲染色体中的DNA产生的。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在本周阐述了一种名为TCF-1的转录因子，其在靶向浓缩染色质和调节T细胞发育基因组序列中起到关键作用。 TCF-1与染色质之间的新联系将有助于开发和使用用以治疗癌症，自身免疫性疾病和传染病中的T细胞命运的新疗法。

高级作者兼遗传学助理教授Golnaz Vahedi博士领导了一个多学科团队，将计算和实验方法相结合，以加强对免疫细胞基因调控的理解。她将TCF-1比作破冰船，最初打开冰层（凝结的封闭的染色质），并为其他船舶（其他转录因子的开发后期工作）保留一条通道，以便通过现在开放的通道（解开染色质）。 TCF-1蛋白最终打开染色质，使得DNA可以被读取以制造蛋白质，并且它还保持染色质开放，使得随后的因子可以获得DNA以制造蛋白质，从而引导成熟的T细胞达到其最终特性。

虽然TCF-1在T细胞中的重要性已知25年以上，但该蛋白质控制T细胞同一性的机制仍不清楚。 该研究小组在8个T细胞发育阶段产生了开放和闭合区域，并且在基因组上的区域中发现了转录因子TCF-1，这些区域在DNA转录的最早阶段是开放的。“我们的实验室有兴趣了解如何建立T细胞身份，”Vahedi说 “我们选择研究T细胞，因为它们在巡视身体以清除细菌和癌细胞等其他危险方面发挥着至关重要的作用”。

他们通过在小鼠模型中删除TCF-1来明确其作用，发现在这些模型中大多数开放位点已关闭，使其他转录因子无法进入紧密缠绕的染色质。 另一方面，当他们将TCF-1添加到一种常见的皮肤细胞中时，它通过“破冰”作用去除紧固的化学基团，打开了DNA的封闭区域。细长的成纤维细胞被重新编制以形成更多的T细胞样的形状，并且在这些皮肤细胞中也表达了数百个T细胞基因。

使用计算机和表观基因组学方法，研究小组发现TCF-1在个体T细胞染色质上的表现类似。 由于许多细胞之间的一致性，他们得出结论认为TCF-1控制的T细胞周期对于确定细胞将变成何种基本重要。Vahedi说：“我们阐明了TCF-1如何通过靶向封闭染色质并确定发育中T细胞的特性来控制T细胞周期。TCF-1是许多免疫学和肿瘤学研究的重点，尤其是那些涉及检查点抑制剂和患病免疫细胞的研究。我们认为TCF-1的'破冰'能力可以有选择地用于重置'旧'T细胞到一个'年轻'的状态，以便他们可以再次与侵略者作战”。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：'Icebreaker' protein opens genome for T cell development, researchers find.

Provided by Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.