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腾讯登录18-1期肠道微生物:肝硬化和原发性肝细胞癌的一种新的可能驱动力
| 导读 | •综述•肠道微生物:肝硬化和原发性肝细胞癌的一种新的可能驱动力 姚勤伟 译;孟庆华 审校(Marco Sanduzzi Zamparelli, et al.The ... |
•综述•
肠道微生物：肝硬化和原发性肝细胞癌的一种新的可能驱动力
姚勤伟 译；孟庆华 审校
(Marco Sanduzzi Zamparelli, et al.The gut microbiota: Anew potential driving force in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma。United European GastroenterologyJournal.2017;5(7):944–953)
【摘要】肠道微生物最近被认为是许多人类疾病病理生理学的主要环境因素。肠道与肝脏之间的解剖和功能联系在理论上支持了肝脏是肠道微生物的一个主要靶点的假设。在过去的几十年里，大量的研究报告了肝硬化患者肠道微生物组成的改变，并且随着肝病恶化，微生态失调逐渐明显。肝硬化患者发生肝细胞癌这种最致命并发症风险的变异性很大，从而表明肝癌发生过程中遗传和环境因素的复杂性。肠道微生物现在正在成为解释这种变异性的一个可能的答案。在这篇综述中，我们回顾了支持肠道微生物在肝病的发生、发展和并发症中的潜在影响的人体和实验室证据。
介绍
肝细胞肝癌（HCC）是全球第五大最常见的肿瘤类型和第三大导致肿瘤相关死亡的原因。绝大多数HCC发生在肝硬化背景下，并且仍然是晚期肝病患者的主要死因。肝硬化患者发生HCC的风险有很大变异性，从而表明除了肝硬化本身以外，肝癌形成涉及到多个附加的遗传和环境因素。肠道微生物最近被认为是一种影响包括肝硬化及其并发症在内的许多人类疾病发病机制的主要环境因素。肠道微生物群是一个复合体并且是动态的微生物群体，主要是由细菌组成，但是还包括了栖息在肠道中的真菌、原生动物、古细菌和病毒。在生理条件下肠道菌群与它的人类宿主是共生关系，为他们提供新陈代谢、营养、免疫和防御功能。细菌、上皮和肠道免疫系统之间的平衡相互作用是保证人类“健康的”肠道吸收营养而限制病原菌和/或微生物衍生的分子［脂多糖(LPS)，细菌DNA，鞭毛蛋白、肽聚糖等］进入门静脉和肝的矛盾的双重作用的前提。肠粘膜屏障，一种由上皮层(机械屏障)、粘液、免疫球蛋白(Ig)A和抗菌产物(分泌屏障)和肠道相关淋巴组织(免疫屏障)组成的解剖学功能结构，调节整个肠壁的运输。少量特定的微生物及其产物生理上的进入门静脉血并到达肝脏，在那里它们与大量的调节先天免疫和适应性免疫反应的肝非实质细胞进行相互作用。肝脏中特异性受体如Toll样受体(TLRs)和核苷酸结合寡聚区受体(NLRs)识别细菌产物，细胞内信号级联反应诱导促炎细胞因子和趋化因子的转录。然而，持续的低剂量接触细菌成分使得细胞对TLR刺激出现耐受，这种现象被称为“内毒素耐受”，也通过细胞因子如白细胞介素(IL-10)、转化生长因子β(TGFβ)、肝细胞生长因子或肝星状细胞(HSC)来源的维A酸导致主动免疫抑制。
肠道屏障的完整性对于肠道和肝脏之间存在的解剖和功能联系是至关重要的，概括成“肠肝轴”的概念。事实上，肝脏接受来自肠道约70%的血供并提供给肠道多种有利于肠道营养与功能的物质。当肠道微生物的数量和性质发生变化(肠道菌群失调)时，肠粘膜屏障的完整性受到损害，随之而来是“肠漏”和病理性的细菌易位(BT)。微生物驱动的枯否细胞(肝脏的巨噬细胞)活化，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放，而HSC的刺激主要通过TLR-4依赖的核因子(NF)kB活化来促进肝纤维化的发生和发展。炎性体是感受来自于病原体和受损细胞的信号的多蛋白复合物，也有助于微生物驱动的肝损伤及肝脏免疫反应的激活。炎性体的活化是特有的需要双信号来诱导炎症反应并导致半胱天冬酶-1激活，蛋白水解的激活细胞因子。这种炎症反应被IL-1β放大，反过来为促炎性分子提供正反馈刺激。
临床和实验室证据令人信服地支持肠道微生物在肝脏疾病不同阶段中的作用。然而，其在肝癌形成中的推波助澜作用仍然是一个新兴的话题。因此，本文将聚焦支持这个关联的人体和实验室证据。
肠道微生物和肝硬化
肝硬化，不同类型肝损伤的终末阶段，特点是肝脏结构紊乱和门脉高压症。门静脉压力的增加导致肠壁结构的改变，包括血管充血、水肿、肌纤维增殖的结构修饰、粘膜肌层增厚及紧密连接(TJ)的减少或松动。因此，通过细胞旁路和细胞间的运动造成的肠道通透性增加，徘徊于病理性BT。另一方面，在肝硬化患者中报道了低胃酸分泌、肠蠕动受损、防御素抗菌活性的降低、粘膜IgA水平降低及胆汁酸(Bas)分泌中的修饰。胆汁酸通过直接破坏细菌的细胞膜和间接通过法尼醇X受体(FXR)—一种胆汁酸核受体，激活抗菌分子来发挥抗菌作用。FXR还调节在预防细菌过度生长和维持肠道上皮细胞完整性中起关键作用的基因表达。
总之，肝硬化和门静脉高压直接损害肠道通透性并间接影响肠道微生物的组成，从而促进BT和肝脏疾病的恶化。
在发现了肝硬化患者中的粪便、唾液和粘膜样本中微生物组成变化(表1)的基础上，肠道微生物在肝硬化及其并发症的发生和发展中的作用似乎是合理的。总的来说，肝硬化患者的微生物群表现为菌群失调，在门水平上表现为拟杆菌减少及平行的变形菌增加，在科水平上表现为毛螺菌科减少和潜在致病性肠杆菌科细菌的过度生长与肝硬化及其并发症特别是肝性脑病(HE)的严重程度有关。
表1 肝硬化和肝癌患者的肠道微生物组成
病种 |
例数 |
样本 |
方法 |
门 |
纲 |
科 |
属 |
种 |
|
HBV-C Alcohol-C HC |
24 12 24 |
大便 |
16S rRNA基因454-焦磷酸测序，, 实时定量PCR |
↓拟杆菌门 ↔厚壁菌门 ↑变形菌门 ↑梭杆菌门 |
↓拟杆菌纲 ↑芽孢杆菌纲 ↔梭菌纲 ↔Negativicutes（一种严格厌氧菌） ↑-变形菌纲 |
↓拟杆菌科 ↑链球菌科 ↓毛螺菌科 ↑韦荣氏菌科 ↑肠杆菌科 ↑巴斯德菌科 ↑富士杆菌科 |
↑肠球菌 ↑梭菌 XI |
|
|
HBV-C HBV-CH HBV携带者 HC |
31 31 30 32 |
大便 |
定量 PCR |
↓双歧杆菌属 ↓梭菌 XI 属 ↓梭菌XIVab属 |
||||
|
C HC |
23 10 |
十二指肠粘膜 |
实时 PCR FISH |
↑肠杆菌科 ↑肠球菌科 |
||||
|
C HE C non-HE HC |
19 17 17 |
大便和结肠粘膜 |
16S rRNA基因454-焦磷酸测序 实时定量PCR |
厚壁菌门
变形菌门 |
梭菌科 毛螺菌科 疣微菌科 韦荣氏菌科 肠球菌科 伯克氏菌科 肠杆菌科 |
↑梭菌属 ↓多里奥菌属 ↓罕见小球菌属 ↑氨基酸球菌属 ↑肠球菌属 ↑伯克霍尔菌属, ↑罗尔斯通菌属 ↑变形杆菌属 |
||
|
C HE C non-HE HC |
17 8 10 |
大便 |
16S rRNA基因454-焦磷酸测序 定量LH-PCR |
↓毛螺科科 ↓疣微菌科 ↑梭杆菌科 ↑明串珠菌科 ↑产碱杆菌科 |
↓梭菌属 XIVab |
|||
|
C HC |
6 4 |
大便 |
实时 PCR PCR-DGGE |
↑肠球菌科 ↑肠杆菌科 |
||||
Early-C Advanced-C HC |
23 24 14 |
大便 |
16S rRNA基因454-焦磷酸测序 定量LH-PCR |
厚壁菌门 拟杆菌门 变形菌门 |
↓毛螺科科 ↓疣微菌科 ↑韦荣氏菌科 ↓里研菌科 ↑肠杆菌科 |
↓劳特氏菌 |
||
|
C HC |
6 4 |
大便 |
16S rRNA基因454-焦磷酸测序 |
↑韦荣氏菌科 ↑链球菌科 |
唾液链球菌 |
|||
|
C HC |
98 83 |
大便 |
16S rRNA 基因 高通量 测序 定量实时 PCR |
↓拟杆菌门
厚壁菌门
↑变形菌门
↑梭杆菌门 |
↓拟杆菌属 ↓另枝菌属 ↑普氏菌属 ↑ 韦荣氏菌属 ↑ 梭菌属 柔嫩菌属 肠球菌属↑ 链球菌属↓ 真杆菌属
↑弯曲菌属 ↑ 嗜血杆菌属 |
↑殊异韦荣氏菌 梭菌 小韦荣球菌↑ 产气荚膜梭菌↓ 普拉梭菌↓ C. comes↑ 咽峡炎链球菌 唾液链球菌 ↑副流感嗜血杆菌 |
||
|
Alcoholic C Non-alcoholic C HC Healthy volunteers |
13 13 14 7 |
大便 |
实时 PCR |
↑肠杆菌科 |
↑拟杆菌属 |
|||
|
C HC CD OGD |
20 20 20 20 |
大便 |
培养 |
↑乳酸菌属 |
||||
|
C HE C non-HE HC |
43 59 32 |
唾液 大便 |
16S rRNA 基因多tag焦磷酸测序 |
↑普氏菌科a ↑肠球菌科a ↑梭杆菌科a ↑肠杆菌科↓Erysipelothricaceaea ↓梭菌科XIVb ↓毛螺科科b ↓疣微菌科b ↑肠球菌科a ↓梭菌科 XIVb ↓毛螺科科b ↓疣微菌科b ↓Erysipelothricaceaeb |
||||
|
C HC |
30 28 |
十二指肠粘膜 |
16S rRNA 基因多tag焦磷酸测序 |
↑厚壁菌门 |
↑ 韦荣氏菌属 ↑ 巨型球菌属↑ 小杆菌属 ↑ 奇异菌属 ↑ 普氏菌属 ↓ 奈瑟氏菌属 ↓ 嗜血杆菌属 ↓ SR1 未确定地位属 |
|||
HBV-C HC |
120 |
大便 |
16S rRNA 基因高通量测序 定量实时PCR |
↓拟杆菌门
↔厚壁菌门
↑变形菌门 |
↑芽孢杆菌纲↑Negativicutes ↑γ−变形菌纲 |
↑链球菌科 ↑韦荣氏菌科 ↑肠杆菌科 |
||
|
C HE C non-HE HC |
85 62 40 |
大便 |
16S rRNA 基因多tag焦磷酸测序 |
↓拟杆菌门b
↓厚壁菌门b
↑变形菌门b |
↓普氏菌b ↓拟杆菌科b ↑卟啉单胞菌科b ↑艾肯菌科b ↓梭菌 XIVb ↓毛螺科科b ↓疣微菌科b ↑肠球菌科b ↑乳酸杆菌科b ↑肠杆菌科a* |
|||
|
HCC non-HCC |
15 15 |
大便 |
培养 |
↑ 大肠杆菌 |
||||
|
HCC HC |
35 25 |
舌苔 |
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