《Nature》破解精神分裂:几十家全球著名机构新发现50个精神分裂症遗传位点!

近日，最新一期著名学术期刊《自然-遗传》杂志发表了一篇来自英国卡迪夫大学、美国哈佛大学等全球几十家著名研究机构的重磅文章，在纳入超过一万名精神分裂症（chizophrenia）患者的大规模测序研究中，研究者们发现50个新的与精神分裂症相关的基因位点，为这一领域的研究带来了更多遗传学证据。

电影里面常常描绘精神分裂症患者，做各种各样的不可思议的事情，发狂、暴躁、疯疯癫癫、高智商犯罪等等，简而言之，比那些头脑简单、四肢发达的危险人物更加危险，因为他们隐藏在正常人群之中。当然，实际并没有这么可怕，这只不过是导演借精神分裂症之名来吸引观众眼球的套路罢了。

▲一位精神分裂症患者设计的某期《自然》杂志增刊的封面（图片来自Nature）

然而，不得不说的是，精神分裂症（schizophrenia，SCZ），作为世界上致残率最高的疾病之一，已经成为一个严重的公共卫生问题。

尽管精神分裂症被发现已超过一个世纪，关于精神分裂症的病因有过各种理论和说法，在20世纪70年代爆发的反精神病学运动（anti-psychiatry movement）中，甚至有人提出根本就不存在精神分裂症这种疾病。然而，诸多精神分裂症相关的理论和说法，都被一一否认了，因此，人们把注意力逐渐放到了遗传上面：随着大规模测序技术日新月异的进展，比较精神分裂症患者和常人的基因组的不同，是一条便捷快速的了解精神分裂症的遗传基础的有效方法。

▲几十家研究机构在著名学术期刊《自然-遗传》杂志上面发表的精神分裂症相关文章（图片来自Nature）

近日，最新一期著名学术期刊《自然-遗传》杂志发表了一篇来自英国卡迪夫大学、美国哈佛大学等全球几十家著名研究机构的重磅文章，在纳入超过一万名精神分裂症（schizophrenia）患者（对照组24542人，精神分裂症患者11260人）的大规模测序研究中，研究者们发现145个与精神分裂症相关的基因位点，其中50个为新发现的基因相关位点，该研究为这一领域带来了更多遗传学证据【1】。

▶诺贝尔奖的美丽心灵◀

世界著名的经济学家、博弈论创始人、诺贝尔经济学奖获得者约翰·纳什就得过精神分裂症。

电影《美丽心灵》（A Beautiful Mind）是一部以纳什的生平经历为基础而创作的人物传记片。该片获得了奥斯卡金像奖，几乎包揽了2002年电影类的全球最高奖项。影片主人公原型纳什因此而成为热门的公众人物。

▲奥斯卡获奖电影《美丽心灵》中的由罗素·克劳扮演的精神分裂症患者普林斯顿大学小约翰•福布斯-纳什教授（图片来自网络）

约翰·纳什（JOHN F.NASH）(1928年-2015年)，由于他与另外两位数学家在非合作博弈的均衡分析理论方面做出了开创性的贡献，对博弈论和经济学产生了重大影响，而获得1994年诺贝尔经济奖。

纳什小时孤独内向，虽然父母对他照顾有加，但老师认为他不合群不善社交。纳什的数学天分大约在14岁开始展现。纳什21岁博士毕业，他的一篇关于非合作博弈的博士论文和其他相关文章，确立了他博弈论大师的地位。在20世纪50年代末，他已是闻名世界了。

▲已故诺贝尔经济学奖获得者普林斯顿大学教授约翰·纳什教授（图片来自网络）

然而，命运总是喜欢开玩笑，在盛名的顶峰，纳什得了精神分裂症，此后，他变成了一个衣着怪异、喜欢在黑板上乱写乱画，留下些稀奇古怪的信息，成为一个游荡在普林斯顿校园里的满怀忧伤的幽灵。

而他的妻子艾利西亚，表现出钢铁一般的意志：她挺过了丈夫被禁闭治疗、孤立无援的日子，走过了惟一儿子同样罹患精神分裂症的震惊与哀伤，漫长的半个世纪之后，她的耐心和毅力终于创下了了不起的奇迹：和她的儿子一样，纳什教授渐渐康复，并且因为在博弈论方面的奠基性工作，走上了1994年诺贝尔经济学的领奖台。

▶与人格分裂不同◀

精神分裂症很容易被误解为人格分裂（Dissociative identity disorder）。事实上，这是两种不同的精神疾病。人格分裂更多的是从心理学角度而言，精神分裂主要是医学上面的概念。

精神分裂症指的是心理功能上的分崩离析。精神分裂症 “Schizophrenia”一词可以直译作“分裂的心智”，它的希腊词根是schizein（撕裂）和phren（心智），,由Eugen Bleuler于1908第一次提出，用来描述人格、思想、记忆、知觉之间的功能分离。

这种精神分裂通常发生在青年时期，在人群中的发病率为0.3%-0.7%。患者常常会被幻视、幻听、错觉、认知失调等症状困扰，不能分清幻觉和现实，长时记忆、注意力和决策力都收到影响。有的患者会变得偏执，情绪焦虑或低落，社会认知能力通常也会下降【2】。尽管该症有一定的家族性，但在生理学和分子生物学兴起前，一直有人怀疑精神分裂症是否具有遗传基础。30-50%的患者不承认自己患病，也不愿接受治疗【3】。

▶超过10万人的研究◀

直到现在，精神分裂症的治疗除了心理干预之外，只有屈指可数的几种药物被证明有效。而这些药物的发现大多属于偶然，例如安定药、乳清酸锂等，它们大部分都有副作用，并且疗效不固定。

科学家们一直试图顺藤摸瓜找出这些药物的作用机理，从而更好地理解发病机制，但和许多其它精神失调疾病一样，它的相关因素太过错综复杂。精神疾病基因组协会（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）在2007年成立，研究者们决定对大规模的样本进行采样和基因组分析，以更全面地筛查出相关的基因。

▲精神疾病基因组协会于2014年在著名学术期刊《Nature》上面发表的文章，他们测定了超过10万人的基因组比对，发现了108个与精神分裂症相关的基因位点（图片来自Nature）

因此，他们早在2014年就测定了36989名患者和113075名正常人的基因组，并进行了序列比对，找到了108个显著不同的基因位点，相关成果发表在著名学术期刊《Nature》杂志上面。

他们也对这些位点在不同组织中的分布进行了比对，发现有很多都涉及神经传递，尤其是多巴胺相关的神经传递-这能够解释为什么阻断多巴胺神经传递的药物，能部分缓解幻听、错视等的症状。此外，他们还发现许多位点集中在免疫系统，尤其是B淋巴细胞中，第一次证实了先前关于精神分裂症与获得免疫失调相关的猜测。

▲2014年的《Nature》文章发现的与精神分裂症相关的108个位点（图中的绿色柱子为新位点）（图片来自Nature）

“总的来说，先前对精神分裂症这种多变的失调症的遗传分析，产生的结果往往看似矛盾。” 伦敦大学国王学院（King's College London）临床心理与复健学教授提尔·怀克斯（Til Wykes）曾经评论道，“而这项研究中潜在的遗传联系开始展现出内在的一致，因此这是非常鼓舞人心的。”

▶更多相关位点◀

既然精神分裂症与基因的相关性越来越被证实，那么，有没有更多精神分裂症相关的基因位点？

确实，从2009年以来，为了寻找与精神分裂症相关遗传位点而开展的全基因组分析（genome-wide analyses）工作（包括上面的2014年的工作）不断找到了新的相关位点。可以发现，随着被研究人群的数量不断增加，新发现的相关遗传位点的数量也在相应的增加，这两者之间存在相关性（如下图）。

▲样本量越大，新发现的精神分裂症相关遗传位点的数量也越多（图片来自网络）

因此，肯定还有更多的精神分裂症遗传相关位点，只不过还未发现而已。

而这正是2018年2月26日在著名学术期刊《自然-遗传》上面发表的论文要做的事情。

研究者们通过GWAS及meta分析，发现145个与精神分裂症相关的基因位点，其中50个为新发现的基因相关位点。

▲在这篇《自然-遗传》文章中，研究者们发现的与精神分裂症相关的145个遗传位点（图中的绿色柱子）（图片来自Nature）

那么，这些新的与精神分类症相关的遗传位点是那些呢？

我们把它们罗列到下面：

▲在这篇《自然-遗传》文章中，研究者们新发现的与精神分裂症相关的50个遗传位点

卡迪夫大学MRC中心主任Mike Owen教授评价道：“这些发现是精神分裂症新疗法的漫长道路上的又一重要步骤，对于确定潜在的新药物至关重要，这将成为我们未来几年工作中越来越关注的焦点。”

“MRC中心将与卡迪夫神经科学和心理健康研究所以及最近成立的药物发现研究所的同事以及外部合作者密切合作，将这些遗传发现作为新的治疗方法的基础。”Mike Owen教授进一步补充道。

参考资料：

1. Common schizophrenia alleles areenriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong backgroundselection

2. van Os, J. and S. Kapur, Schizophrenia.The Lancet, 2009. 374(9690): p. 635-645.

3.Baier, M., Insight in schizophrenia: areview. Current psychiatry reports, 2010. 12(4): p. 356-361.

4. Biological insights from 108 schizophrenia-associatedgenetic loci

5.https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180227111701.htm

（转化医学网360zhyx.com）