《Cell》:膀胱癌史上的重大突破！膀胱癌治疗的突破性进展—肿瘤类器官系的建立!

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。但膀胱癌的治疗是一直存在的临床难题，膀胱癌的病因复杂，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。膀胱癌的治疗方案及其疗效取决于临床分期和相关的危险因素。大多数膀胱癌是泌尿道上皮癌，其中又以非肌层浸润性膀胱癌为主要类型，其不同临床结果可归因于其不同的分子特征。

研究表明，对非肌层浸润性膀胱癌的分析已经确定了多种与疾病转归和临床反应相关的亚型，在TP53和ERBB2（HER2）突变患者中观察到的结果最差。因此，有必要开发非肌肉浸润性和肌肉浸润性膀胱癌的模型，以阐明复发性体细胞突变的生物学功能及其在介导转化和促进疾病进展中的作用，以此作为发展的合理的治疗策略。

类器官模型建立的图形概要

研究员分析了多例患者来源的膀胱癌有丝分裂线的产生，并发现了它们与其相应的亲本肿瘤的组织病理学和分子一致性。研究显示这些器官样细胞系经常保留肿瘤异质性，且在培养和异种移植过程中显示突变性变化，这与克隆进化具有一致性。

这些患者衍生的类器官系在调查肿瘤演变过程及调节药物反应中的作用模型系统中起重要作用。经研究发现，类器官和原位异种移植物可以高效地相互转化，使每种模型得以适当时机用发挥的实验优点，包括用于验证体内药物反应。

未来的研究可能会通过在器官培养中直接使用实验操作来解决克隆进化的这些机制。研究发现，膀胱肿瘤类器官管腔细胞的可塑性可能表明维持管腔表型通常需要基质微环境，其缺乏类器官培养但可在异种移植物中恢复。

与大多数实体瘤不同的是，原发性膀胱癌能够从多个不同疾病状态的相同患者获得肿瘤样品。在未来的研究中，来自膀胱癌复发患者的这些器官样系可提供一个优秀的模型系统来研究肿瘤进展 --在原发性实体瘤中发现药物和药物反应。

在精确癌症药物治疗中，患者来源的类器官模型的前景依赖于这样一种观点，即其突变概况的特征描述与用治疗化合物文库的高通量筛选结合可以阐明可药用靶点。就膀胱癌而言，患者常常在疾病早期被诊断，以避免膀胱切除术及其对生活质量的有害影响。

通过在类器官培养中筛选鉴定的阳性药物反应，可以在类器官衍生的异种移植物中得到验证，并且原则上可以用于指导膀胱内疗法。 值得注意的是，以前使用的基因工程小鼠模型的研究已经为临床前实验室检查结果转化为膀胱内疗法的临床试验奠定了概念基础。

就下一步研究方向而言，应进行联合临床研究以确定患者衍生的膀胱肿瘤类器官对培养物中药物治疗的反应，是否可应用于对患者的治疗。

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