Nature子刊两联发：重磅揭秘抗癌基因生效的关键因素！

在很久之前科研人员就认识到p53通过诱导细胞凋亡产生抑制肿瘤发生的作用。然而当p53基因发生突变时，肿瘤并不会立即产生。是否具有旁途径激活p53的抗癌作用尚不明确。同时，利用Cas9基因编辑技术改造人多能干细胞（hPSC）效率低下，整合Cas9-核糖核蛋白能够提高编辑多能干细胞的效率会大大提高，但这种技术会杀死大量的干细胞，最新的研究显示这种致死效应或许与p53有关。

P53是何种抗癌神器？

p53是一种肿瘤抑制基因。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。

有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。

P53的旁路调控：DNA修复关键蛋白

来自Walter和Eliza Hall研究所的AnaHanic博士，MarcoHerold副教授和AndreasStrasser教授对p53旁途径进行了研究。其最新结果发表在Nature Medicine。研究表明在人体DNA修复过程中起重要作用的一组基因对p53的有效性至关重要。

众所周知，p53可以通过细胞凋亡等多种机制抑制肿瘤的发生，但当这些机制发生故障时，肿瘤并没有立即产生，这提示存在其他的p53调控机制。研究人员发现在DNA修复中的关键基因-Mlh1，Msh2，Rnf144b，Cav1和Ddit4对p53发挥抗肿瘤作用至关重要。

这些新的信息可以帮助医生更好地识别患癌高风险的患者。它也有助于为患者开发更安全，更有效的治疗方法。

P53可降低Cas9编辑人多能干细胞的有效率

CRISPR / Cas9已经彻底改变了研究人员在人类细胞中设计基因组并进行全基因组筛选的能力。尽管一些细胞类型适合基因组工程，但人类多能干细胞（hPSC）的基因组很难被设计，相对于肿瘤细胞系或小鼠胚胎干细胞hPSC的效率大大降低。整合Cas9-核糖核蛋白的hPSC可大大提高基因的编辑效率。这种高效率造成DNA的双链断裂并致死大部分的hPSC。最新的研究表明这种Cas9毒性是p53基因依赖性。

这项研究的意义在于提示研究人员和医生在设计患者细胞之前，必须充分进行风险和收益评估，明确基因工程细胞中P53的自发突变率以及与P53抑制相关的突变负担。随着使用基因组编辑的hPSC疗法进入临床，确保患者细胞在工程化前后具有功能性P53将至关重要。

参考文献：

Robert J. Ihry, Kathleen A. Worringer. p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells.

Ana Janic, Liz J. Valente, Matthew J. Wakefield. DNA repair processes are critical mediators of p53-dependent tumor suppression

（转化医学网360zhyx.com）