Nature重磅！糖尿病竟可致癌！复旦专家共揭致癌新通路！

时至今日，我们依旧谈癌色变，而糖尿病和癌症有着千丝万缕的联系，有研究指出糖尿病患者罹患肿瘤的风险增加，且糖尿病患者合并肿瘤的预后及死亡风险增加，同时，治疗糖尿病的药物二甲双胍也在降低癌症风险上展现出优良成效。那么，糖尿病和癌症间是否存在不为人知的联系？7月19日，以复旦大学、复旦大学附属中山医院为首的研究团队在著名学术期刊《Nature》上发表的论文揭示了糖尿病致癌新通路，为癌症防治提供了全新的思路！

我们知道，癌症的发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，而表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用。癌症相关性状的出现并不一定是DNA序列改变的结果，而可能是环境催生生物性状的改变。

也就是说，特定环境可引发一部分健康的基因组产生非正常表达，使机体的抗癌防线逐步失去效用，最终导致癌症的发生。该研究团队指出，糖尿病“创造”的高糖环境，恰恰是引发健康基因组异常表达的“契机”。

AMPK在丝氨酸99处磷酸化TET2

那么，糖尿病究竟是如何引发癌症的呢？在说明糖尿病的致癌通路前，必须先聊聊癌症的表观遗传修饰。常见的表观遗传修饰包括DNA甲基化（5mC）和羟甲基化（5hmC），其中5mC可导致肿瘤抑制基因在转录水平上的抑制，而5hmC则参与了基因的去甲基化过程，可促进抑癌基因的表达。

在这表观遗传修饰的过程中，涉及了一个重要的蛋白—TET2蛋白，它可以催化5mC向5hmC的转化，同时，TET2蛋白还是AMP激活激酶（AMPK）的底物，AMPK可以在丝氨酸99处磷酸化TET2，从而保持肿瘤抑制因子的稳定性。

高糖环境显著AMPK的活性，抑制其对TET2蛋白的磷酸化

高血糖抑制5mC向5hmC的转化

当然这是正常情况下的表观遗传修饰，糖尿病所致的高血糖环境，恰恰打破这种和谐的抑癌状态。研究人员发现，这种高糖环境会显著抑制身体内AMPK的活性，抑制其对TET2蛋白的磷酸化，使TET2蛋白稳定性降低，从而抑制5mC向5hmC的转化。

5hmC减少，就导致肿瘤发生的可能性大大增加。这就相当于多米诺骨牌，糖尿病所致的高糖环境就是一开始的那个“推力”，施加后导致了一系列连锁反应，最终打破了机体正常的抑癌环境，促使肿瘤发生。

二甲双胍抑制糖尿病相关肿瘤的发生

既然糖尿病是癌症多米诺骨牌的推力之一，那撤掉这个“力”能否有效降低癌症风险呢？说到撤掉这个“力”，就要提我们常说的“神药”—二甲双胍了，早就有研究指出二甲双胍可以降低一些癌症的发病风险，但具体机制一直不明。

研究人员利用二甲双胍做了相应的细胞和动物实验，发现二甲双胍可以激活AMPK，使其磷酸化下游的TET2蛋白，增强TET2稳定性，促进5mC向5hmC的转化, 从而抑制肿瘤的生长，而且二甲双胍的抑制作用效果明显依赖于TET2，也就是说，药物治疗的关键并非直接降低血糖水平，而是恢复AMPK活性。那是不是说就不要管血糖水平了呢？当然不是，毕竟高血糖对AMPK活性有抑制作用，降低血糖对防治部分肿瘤的发生还是有一定作用的。

这项研究揭示了糖尿病与癌症间与以往代谢视角不同的新通路，同时还指出部分糖尿病治疗药物也能有效地降低部分癌症的风险，这对理解糖尿病与肿瘤发生的关系具有重要意义，为肿瘤防治研究提供了全新的思路。

参考文献：

Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer

（转化医学网360zhyx.com）