高脂饮食如何诱发肠癌？核心机制被发现！｜Science子刊

导  读

了解一下饮食如何在细胞层面诱导早期肿瘤发生。

饮食是生活的重要一部分，同时它也是调控机体各个组织器官的重要一环。无论是在离体组织还是在人体实验上的观察都发现，饮食结构对于健康和疾病的影响很大。早在一个世纪以前，科学家就发现节食可以减缓衰老，减少突发心血管事件的发生率。

而另一方面，不合理的饮食结构或不合理的进食量则是各类肿瘤疾病发生的重要因素。因此了解饮食是如何在细胞层面诱导早期肿瘤的发生至关重要。来自麻省理工学院的Ömer H. Yilmaz阐明了不同饮食对于肠癌诱发的病理生理学机制。该文章发表于最新的《Science Translational Medicine》。

饮食与组织特异性肠道干细胞

在过去的20年中，大量的实验证据表明组织特异性干细胞是许多癌症类型的起源细胞，这一发现在肠道中同样适用。例如，肿瘤抑制基因Apc可导致家族性腺瘤性息肉病的发生，而在基因工程小鼠的肠干细胞（ISCs）中可诱导腺瘤（癌前病变）的快速发生。

而当Apc在非ISC中被选择性地破坏时，这些小鼠产生的腺瘤却少得多且生长缓慢。LGR5 +（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体）ISCs可促进肠上皮细胞的快速更新。饮食量与结构的变化可调整其子代细胞和非ISC祖细胞的产生，导致其后者分化成肠的不同细胞类型。

众多研究结果证实，特定饮食可以通过限制干细胞可塑性来抑制肿瘤的发生，而不合理的饮食可以通过增强干细胞的可塑性进而促进肿瘤的发生。

低卡饮食可间接促进肠道的干性

哺乳动物肠道中的各种食物和营养通过细胞非自主和细自主机制影响LGR5 + ISCs的生物学效应。研究者的研究发现，卡路里限制（CR）可以通过多种细胞调控途径增加LGR5 + ISCs的数量和功能。

令人吃惊的是，CR本应该是抑制肿瘤发生的，但增加的LGR5 + ISCs却是众多肠肿瘤的起源细胞。这两点明显相互矛盾，那这其中到底蕴含什么样的病理学机制呢？

为了阐明这一难以解释的矛盾，Ömer H. Yilmaz实验室正积极探查CR如何通过改变ISCs和非ISC祖细胞进而影响初期肿瘤发展的病理生理学机制。结果发现虽然在CR中，ISC数量和增殖有适度增加。

但是大量非ISC祖细胞的增殖减少。也就是说，饮食控制可间接促进肠道干性的增加，但增加的干性如何调控肿瘤的发生尚不明确。

高脂饮食促进肠道干性同时诱导肿瘤的发生

虽然CR究竟是如何影响肠道肿瘤发生仍存争论，但数据证明肥胖和结肠癌存在强相关性。通过高脂饮食（HFD）小鼠实验证明，与CR相反，HFD细胞自主地影响LGR5 + ISC的生物学。

HFD驱动ISC和非ISC祖细胞的多种代谢途径，通过PPAR-δ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）信号通路而促进肿瘤的发生。

这些发现明确了HFD促进肠肿瘤的细胞途径—ISC和非ISCs 可作为早期肿瘤的起源细胞。此外，这些发现为未来的研究奠定了基础，其中包括：微生物组群在调节肠道细胞的肿瘤生成中到底发挥了什么作用。

HFD在肥胖恢复后是否可逆现有肠道细胞状况？HFD状态如何影响肿瘤免疫监视？

研究者希望基于该研究重新规范现有的饮食结构，以最大限度地提高肿瘤的治疗效果，最大限度地降低癌症发展的风险。

参考文献：

Ömer H. Yilmaz. Dietary regulation of the origins of cancer

（转化医学网360zhyx.com）