恶性脑胶质瘤真相揭开！T细胞都被锁住了！｜Nature子刊

导  读

对脑胶质瘤，我们始终谈之色变。脑胶质瘤是一种顽固的恶性肿瘤，除极少数低级别胶质瘤可以实现手术根治性全切除以外，绝大多数胶质瘤都是不可治愈的，而且，有数据显示，恶性胶质瘤已跃居34岁以下肿瘤死亡原因的第二位。脑胶质瘤恶性程度为何如此之高，为何总是一发不可收拾？当胶质瘤来临时，我们的免疫系统哪去了？近日，著名学术期刊《Nature Medicine》上发表的一篇文献指出，脑胶质瘤之所以如此骇人听闻，全是因为重要的免疫细胞—T细胞被锁在了骨髓！因而只能任由肿瘤进展，直至病人死亡！

什么？胶质瘤不是在脑部发生吗？它如何将T细胞锁在了骨髓？在解释前得先说说脑胶质瘤跟免疫系统的那些事。胶质瘤浸润性生长的生物学特性决定了它没有良性和恶性之分，其绝大多数为中、重度恶性胶质瘤，因此，脑胶质瘤总伴随恶性肿瘤的经典表现—易感染似乎不足为奇。

一般情况下，恶性肿瘤易发生感染往往是因为用药或肿瘤进展导致的免疫系统崩溃，由于血脑屏障的存在，胶质瘤药物疗法一直面临药物难以到达病发灶所致的疗效不佳问题，应该不是药物搞的鬼，所以，研究人员认为应该是肿瘤本身对免疫系统“做了什么”。

脑胶质瘤循环T细胞大量减少

想知道胶质瘤对免疫系统做了什么，还得先了解一下中枢神经的免疫系统。我们知道，大脑长期拥有“免疫特权”，神经系统对外来病原体和组织有一定的容忍度，其有一套适合自身的温和免疫系统，而近期有研究发现了脑膜淋巴管的存在，证明了该免疫系统的重要免疫细胞—T细胞是来自颈深淋巴结。

此次研究人员发现，脑胶质瘤患者颈深淋巴结内的T细胞所剩无几！脑膜淋巴管内几乎找不到T细胞！更有甚者，这些患者的全身的循环T细胞不足正常人的1/3！那么，这些T细胞哪去了？

脑胶质瘤患者骨髓中T细胞聚集

研究人员并未发现脑胶质瘤对T细胞有裂解作用，也就是说，这些“消失”的T细胞应该还藏在机体的某个地方。研究人员分析脑胶质瘤患者的骨髓后发现，骨髓与血液的T细胞比率高达20：1！简而言之，全身循环丢失的T细胞全跑到骨髓了！

我们知道，骨髓是幼稚T细胞的“原产地”，那么，脑胶质瘤患者骨髓中极高的T细胞含量会不会是其自己产生的幼稚T细胞而非从循环系统“绑架”回来的呢？

研究人员对正常小鼠循环系统中的T细胞进行了特殊标记，在诱导其发生脑胶质瘤后分析骨髓，发现骨髓中高含量的T细胞绝大多数皆为标记后的T细胞，也就是说，这些T细胞就是脑免疫系统、全身循环丢失的T细胞！

S1P1缺失导致T细胞被隔离在骨髓

恢复S1P1功能T细胞骨髓隔离解除

这些T细胞究竟是怎样被锁在骨髓的？研究人员发现脑胶质瘤患者的全身循环的T细胞丢失了一个重要受体—S1P1，而这个受体是骨髓输出T细胞的关键，一旦丢失，骨髓就会召回T细胞并阻止其离开进入循环。

因此，脑胶质瘤患者骨髓中的T细胞与日俱增，免疫力却始终低下，当免疫循环中的T细胞完全耗尽或完全被召回时，病人就只能走向死亡，而只要恢复T细胞表面的S1P1作用，T细胞就能摆脱骨髓钳制，重新进入免疫循环。

进一步的研究发现，就是脑胶质瘤等颅内肿瘤引发T细胞基因突变或蛋白质变异，导致S1P1内收失去功能，最终使T细胞退回骨髓，使机体免疫循环逐步崩溃。因此，恢复T细胞功能并激活细胞免疫就成为治疗脑胶质瘤的一个新方向。

而且，研究人员指出，不仅是颅内原发性肿瘤有T细胞骨髓聚集的现象，颅内转移瘤亦有同样情况，因此，这项研究也会颅内转移瘤的治疗提供了新思路。我们期待，有一天我们可以不再“谈胶质瘤色变”。

参考文献：

Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors

Team finds missing immune cells that could fight lethal brain tumors

（转化医学网360zhyx.com）