驱狼赶虎！疟疾蛋白竟成肿瘤早诊关键！｜Nature子刊

导  读

我们知道，肿瘤转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因。恶性肿瘤细胞可自原发癌组织脱落进入血液，形成循环肿瘤细胞（CTC），尽早发现血液CTC，对肿瘤早期诊断、患者预后判断、疗效评价和个体化治疗都有着重要的指导作用。然而，目前CTC的捕获是个难题，大部分技术受限于抗体，导致一些CTC逃脱。能否“无差别”地抓住所有的CTC呢？近日，哥本哈根大学的研究人员将疟疾蛋白—VAR2CSA用于捕获CTC，并获得了巨大成功！这种方法与肿瘤表面抗原无关！这让几乎所有肿瘤无所遁形！

想要准确抓住所有CTC，得先知道CTC的特性。脱离原发灶入血的CTC要面临血流剪应力、失巢凋亡、免疫细胞识别杀伤等致命考验，最终只有不足0.01%可顺利存活，而目前常用的CTC分离技术多依赖于抗体混合物。

要知道，很多肿瘤细胞表面并不存在现有抗体能识别的抗原，传统方法只能捕获特定肿瘤类型的CTC，直接漏掉了没有免疫反应的CTC，因此灵敏度一直受到质疑。

CTC量少的问题我们暂时无能为力，所以研究人员致力于将这不到0.01%顺利存活的CTC尽可能地分离出来，而要达成这个目标最重要的就是确认所有CTC共有的可被识别的标记，同时找到可以敏锐识别这种标记的物质。

研究人员发现一种特殊糖蛋白—硫酸软骨素（CS）在超过95%的癌细胞表面过表达！而且不同癌细胞的CS表达量大不相同，也就是说，只要识别这些CS，几乎所有的癌细胞都能被准确分离！

VAR2CSA特异性结合不同类型癌细胞

解决了CTC标记的问题，接下来就要找到可识别CS的物质。研究人员发现，在感染疟疾的胎盘中，疟疾蛋白VAR2CSA可与受寄生虫感染的细胞表面的CS稳定结合，而其对正常细胞CS几乎没有结合效果！

也就是说，VAR2CSA只结合有问题的细胞，其识别能力有保证。那么，VAR2CSA是否可以作为CTC的捕获剂呢？

VAR2CSA对肿瘤细胞的高结合能力

答案是肯定的。初步的测试证实，VAR2CSA可以捕获各种临床血液样本的上皮和间充质癌细胞。研究人员发现，在常规血液样本（5 mL）中，VAR2CSA对CTC的捕获率令人十分满意。

当血液样本中含有100个癌细胞时，捕获率达90%，当癌细胞降为6个时，捕获率仍维持76.7％，即使仅有3个癌细胞，捕获率也有60％！简而言之，VAR2CSA对CTC的灵敏度是传统免疫捕获可望而不可及的！

VAR2CSA有效分离CTC

CTC顺利捕获后还要面临的问题是如何准确分离肿瘤细胞。前面说过，不同肿瘤细胞表面CS表达量大不相同，自然结合VAR2CSA的量也不尽相同。

研究人员证实，VAR2CSA子可以有效地分离胰腺癌、肝癌、前列腺癌和肺癌等不同类型的癌症，甚至可以通过VAR2CSA结合状况判定肿瘤分期！而其对正常细胞极低的结合率更是有效解决了假阳性的问题！

VAR2CSA的分离方法不仅为CTC检测提供了更灵敏、更通用的工具，而且还可以分离出更多CTC子集，是一种极佳的下游细胞分析工具。

因此，这项技术有望为癌症患者高转移亚群的研究提供进一步的见解，提高我们对癌症转移的理解，并有助于开发出更有效的治疗方法。

参考文献：

The VAR2CSA malaria protein efficiently retrieves circulating tumor cells in an EpCAM-independent manner

Circulating Tumor Cells Get "Sucked Up" By Malaria Protein

（转化医学网360zhyx.com）