Science子刊：罪魁祸首现身！昼夜节律基因竟是脑癌细胞不死关键！

导  读

美国脑肿瘤学会大卫·阿伦斯曾表示，胶质母细胞瘤（GBM）是世界上最复杂、最具耐药性和适应性的癌症之一。其生长速度快、病程短、死亡率极高，大多数该病患者在确诊后两年内死亡，尤其是老年患者，5年生存率不足5%，其治疗难题至今仍让肿瘤学研究者捉襟见肘。近日，曙光来临，弗吉尼亚理工学院Carilion研究所的研究人员在著名学术期刊《Scientific Reports》发表的文章揭示了GBM细胞“长寿”的机密！昼夜节律基因—CSNK1E，竟然是脑癌细胞“永葆青春”的关键！而这个基因有望成为脑癌治疗的重要靶点！

所谓癌细胞“长寿”，其实就是癌细胞具有源源不断的分裂活力。相较于其他癌症，GBM更是有过之而无不及，其可由15-20种不同的细胞组成，在大脑丰富的血管网络支持下，肿瘤细胞得以快速生长，还可以持续地分裂，不断扩散，而复杂的大脑结构让诸多疗法只能望洋兴叹。

因此，要彻底根除GBM，最重要的就是揪出让癌细胞“长寿”的罪魁祸首！只要让癌细胞步入正常生死节律，就有希望全歼癌细胞，告别GBM！

针对对癌细胞“长寿”根源的相关研究倒非首开先河，但此次研究人员首次将目光凝注于GBM的细胞节律问题。

他们认为，脑癌细胞之所以“青春永驻”，最重要的缘由就是它们跳出了正常细胞的生死节律，因而永葆干细胞“无限分裂”的能力。那么，癌细胞是如何逃脱生死关的呢？

CSNK1E在GBM中过表达

这就要归咎于一个昼夜节律基因—CSNK1E了。这个基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪蛋白激酶I蛋白家族的成员，这些蛋白质可参与DNA复制和修复，但在正常细胞中，其主要功能是磷酸化昼夜节律蛋白Period家族成员，从而调控细胞正常生长发育节律。

也就是说，正常情况下CSNK1E蛋白忙于调控节律，无暇顾及DNA复制和修复，而在GBM中，研究人员发现了CSNK1E的超量表达！富余的蛋白质干嘛去了？跑出折腾DNA了！

CSNK1E对GBM细胞存活至关重要

CSNK1E蛋白调节β-连环蛋白活性和自我更新

富余的CSNK1E蛋白是怎么“勾搭”上DNA复制和修复通路的？那就要提一下“躺着也中枪”的另一个蛋白质—β-连环蛋白。β-连环蛋白是一种多功能蛋白，在细胞核内充当转录因子，可以启动促使细胞分裂的基因。正常细胞走向衰亡时，细胞核外环境中的β-连环蛋白激活信号缺乏，使β-连环蛋白被挡在细胞核外，形成破坏复合物，最终降解。

而GBM中富余的CSNK1E蛋白能够让其从这种破坏复合体中释放出来，调节β-连环蛋白活性和自我更新，并迁移到细胞核中，重新启动细胞分裂基因，促进DNA复制和修复，癌细胞从而获得无穷无尽的分裂能力。

IC261通过降解β-连环蛋白诱导GBM细胞死亡

所以，我们是否可以推断，如果能阻断癌细胞中CSNK1E的过表达，就能使细胞核外β-连环蛋白成功降解，让细胞不再无限增殖，走向死亡？

研究人员用CSNK1E抑制剂IC261作用于GBM小鼠模型，发现IC261可强烈抑制GBM的生长，细胞分析显示用药后小鼠细胞核外β-连环蛋白大量降解，GBM细胞大量死亡！也就是说CSNK1E是GBM治疗的有效靶点！

IC261有效阻断GBM干细胞

更有意思的是，研究人员发现CSNK1E抑制剂还可以有效杀死GBM干细胞！脑癌治疗过程中，只要有几百个GBM干细胞存活，癌症就会复发。

他们指出，CSNK1E可以保证癌症干细胞分裂的有效性，因此，CSNK1E抑制剂可以彻底阻断癌症干细胞分裂，诱导其死亡！也就是说，CSNK1E抑制剂有望彻底杜绝GBM的复发！

这对GBM患者来说无异于拨云见日，毕竟现已有几款CSNK1E抑制剂已上市，同时，这也提出了研制GBM化学抑制剂的可能性。当然，目前该成果只在小鼠实验中获得，故需要更多实验和临床数据加以验证。假以时日，这项成果或有望成为我们告别GBM的希望，我们期待那一日的到来。

参考资料：

Research team identifies a potential strategy in fight against brain cancer

（转化医学网360zhyx.com）