大揭秘！结肠癌竟源自肠道菌群和细胞应激“双面夹击”！

结肠癌是一种常见的消化系统恶性疾病，严重威胁着人类健康。随着生活水平的提高，我国结肠癌的发病率和死亡率亦呈逐年升高的趋势。因此，早日明确结肠癌的发病机制已成为医学界亟待解决的问题，科学家更致力于从近来研究得如火如荼的肠道菌群中觅得结肠癌的真正元凶，却始终不得其法。近日，慕尼黑技术大学的研究人员揭秘了结肠癌发生机制！他们发现，只有肠道菌群和细胞应激的“双重夹击”才是结肠癌的罪魁祸首！

近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群在结肠癌发生、发展过程中起重要作用。某些类型的肠道菌群失调可引起肠道菌群产生的酶失调，从而导致有害物质的生成、合成，激活致癌物，还可将肠道内的无毒性物质重新进行水解、游离和活化，使之产生毒性作用，导致肠内致癌物含量增加，增加结肠癌形成的可能性。

但是，许多拥有同类型肠道菌群紊乱的患者却并未受结肠癌的困扰，这就说明，应该还存在某些因素的“添油加醋”，才最终导致结肠癌避无可避。找出这些因素，便是破解结肠癌发病谜题的关键。

研究人员在肠道炎症的相关实验中意外找到了这个关键因素—转录因子ATF6。ATF6作为内质网的关键应激蛋白，当受到压力时可被切割为具有转录因子活性的小蛋白，并从高尔基体膜转位至细胞核中，激活靶基因的表达，从而参与调控内质网应激反应，维持细胞内蛋白质稳态，可在肠上皮特异性表达活化，调节肠上皮细胞的应激反应。正常情况下，肠上皮的应激反应自处于平衡状态，而结肠癌正是打破了ATF6的稳态，让ATF6陷入了“亢奋期”。

ATF6“亢奋”与结肠癌发展有关

ATF6“亢奋”与肠道菌群紊乱由什么关系？研究人员发现，当ATF6受外界刺激，稳态被破后，就会开始过表达，引发肠上皮细胞一系列应激反应，导致肠上皮细胞增殖加快、肠道黏液屏障丧失、菌群改变，进而自发形成结肠腺瘤，而这个过程并不会产生炎症反应！

也就是说，结肠癌的发生跟炎症反应没关系！之后，紊乱的肠道细菌通过破坏的粘液屏障渗透到内部粘液层，经MyD88/TRIF诱导STAT3活化，促进肿瘤发生。简单来说，ATF6“亢奋”开启了结肠癌发生发展之路！同时还为菌群扫清了前进之路。但是，如果单纯地刺激无菌环境里的肠上皮细胞，细胞并不会癌变！也就是说，肠道菌群紊乱对结肠癌的发生必不可少！

紊乱的肠道细菌渗透到内部粘液层，活化STAT3

那么，ATF6引发的细胞应激有多重要呢？技术受限目前难以完全去除肠上皮细胞中ATF6的作用而不影响细胞活性，但是，研究人员发现，ATF6表达增加与结直肠癌患者的无病生存期减少相关，ATF6过表达引发的细胞应激强度越高、持续时间越长，结肠癌的恶性程度、死亡率就越高！

而且只要ATF6过表达持续存在，细胞应激不停，结肠癌术后患者仍有极高的复发可能性！也就是说，细胞应激在结肠癌发生发展过程中同样不可或缺！

总而言之，正是肠道菌群紊乱的特殊刺激和ATF6过表达引发的细胞应激的“双剑合璧”，才使得结肠癌成功造访肠道。这个发现提醒我们，抗生素或许是降低结肠癌发生率的有效途径之一，而ATF6过表达情况也有望成为结肠癌风险预测和复发评估的标准之一。当然这一切暂时停留于动物实验，仍需要更多临床数据加以论证。我们期待确切研究结果问世的那一日。

参考文献：

Activated ATF6 Induces Intestinal Dysbiosis and Innate Immune Response to Promote Colorectal Tumorigenesis

Colon cancer is caused by bacteria and cell stress

（转化医学网360zhyx.com）