揭秘肥胖与肿瘤的真正关系！是敌还是友？|《Nature子刊》

你曾以为的“一胖毁所有”是夸张句，但在医学界，这真真是一句大实话。The BMJ 杂志（英国医学杂志）去年发布了一篇重磅文章证明了肥胖和多达11种肿瘤的密切关系，美国癌症研究所（AICR）和世界癌症研究基金会近来还更新了迄今为止关于生活方式和癌症预防的最全面和权威报告：超重和肥胖大大增加了至少12种癌症风险，其中包括“四大癌症”中的三种（乳腺癌，结肠直肠癌和前列腺癌）。

日前，由加州大学戴维斯分校的研究人员领导的一项新研究在医学界引起了热议:肥胖具有两面性，不只增加癌症风险，还能增加肿瘤细胞对免疫疗法的敏感性，该研究结果以“ Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade”为题发表在《Nature Medicine》杂志上。

肥胖的这种两面性，既与肥胖对免疫系统的影响有关，也与检查点抑制剂发挥作用的方式有关。

癌细胞通过PD-L1与免疫细胞表面的PD-1相结合，从而使得癌细胞从免疫细胞T细胞的眼皮子底下溜走。

最近的肿瘤治疗届大热的免疫疗法之一：PD-1/PD-L1抑制剂，其作用机制就是阻止癌细胞与T细胞相结合，进而伤及其他正常组织。这就好比是汽车的“刹车”系统，免得汽车开太快。糟糕的是，肿瘤细胞也学会了这一招，也变出一个这种抑制性信号通路来，从而抑制了T细胞的追杀。

因此，科学家针对这一点，采用单抗来阻断PD-1／PD-L1，这样一来就相当于给T细胞松了刹车，能够让T细胞继续杀伤肿瘤细胞。

PD-1抑制剂已经在黑色素瘤、肺癌和其他类型的癌症患者中取得了明显的疗效，《柳叶刀肿瘤学》(the Lancet Oncology)今年早些时候的一项研究显示:在330名接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者中，那些超重患者平均寿命比正常体重指数（BMI）患者长约13个月左右。

研究人员发现，无论是在小鼠身上还是人体自身的脂肪，在逐渐成长的过程中，会越来越多的表达PD-L1，而且脂肪细胞的表达PD-L1的水平竟然比癌细胞不相上下！这或许恰好解释了肥胖患者对癌症免疫疗法极其敏感的原因。

此外，Murphy和他的同事们还发现，T细胞功能紊乱的部分原因是瘦素引起的，它是一种由机体的脂肪细胞产生调节体重的激素。研究表明，肥胖小鼠和人类瘦素水平的增加也与PD-1检查点蛋白的表达增加有关。

当有肿瘤的肥胖小鼠接受了旨在阻断PD-1作用的检查点抑制剂时，他们存活的时间明显长于非肥胖对照组小鼠。

哈佛大学的免疫学家Lydia Lynch表示，这个发现表明肥胖对癌症患者有“意想不到的”好处。她的研究小组今天在《Nature Immunology》上发表了一篇关于肥胖以不同方式削弱免疫系统攻击肿瘤的能力的报告：通过阻碍一种被称为天然杀伤细胞的免疫细胞，而这免疫种细胞可以寻找并破坏异常细胞。

美国加州大学戴维斯分校的研究小组的研究结果表明，肥胖患者对PD-1药物的反应可能更好，当然体重正常的患者也能从中受益。

墨菲计划研究给正常体重的癌症小鼠高脂肪饮食或瘦素，模仿肥胖的某些效应，以提高他们对PD-1抑制剂的反应。

《柳叶刀肿瘤学》研究的主要作者、医学博士珍妮弗·麦奎德表示基于BMI做出治疗决定还为时过早，最终，我们需要一个综合的分析，以了解BMI、性别、年龄的贡献，以及它们之间是如何相互作用的。

参考文献

Ziming Wang Ethan G. Aguilar Jesus I. Luna Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade

（转化医学网360zhyx.com）