这两种降糖药竟是心血管疾病的帮凶！｜JAMA子刊

2017年IDF糖尿病世界地图显示全球糖尿病患者已超过4.5亿，其中2型糖尿病（T2D）患者占据大多数，如此迅猛的增长速度令人后背一凉。我国目前有1.2亿的已确诊糖尿病的患者，每年大约有100万糖尿病患者死亡，其中造成糖尿病患者死亡的主要原因就是心血管病并发症，“降糖保心”是治疗糖尿病的重要准则之一。然而，近日，美国西北大学的研究人员却指出两类常用的T2D治疗药物—基础胰岛素和磺脲类降糖药竟是心血管疾病的帮凶！二者皆可极大增加心脏病发作、中风、心力衰竭甚至截肢的风险！

降糖药的半壁江山

糖尿病患者刚开始使用胰岛素时，医生大多建议首选基础胰岛素，因其有效而方便，能降低总体血糖水平。理想的基础胰岛素，如长效胰岛素类似物，能模拟生理性胰岛素分泌的模式，每天无论何时只需打一次，就能满足24小时的基本胰岛素需求。

磺脲类药物用于糖尿病治疗已有40年，是最早出现的治疗单纯依靠饮食和运动不能控制血糖的T2D患者的口服降糖药,有大量文献描述其安全性和有效性。可以说，这两类药物占了现今糖尿病治疗药物的半壁江山！常年使用的两类药物，是否真的存在“伤心”威胁呢？

T2D患者接受不同疗法后心血管疾病发生率

难以置信的数据

来自132727名T2D患者的数据中，研究人员发现，每37名基础胰岛素处方患者中就有一人患有心血管事件，该数据是新型降糖药DPP-4抑制剂的两倍！而每103名服用磺脲类降糖药的患者就有一人在24个月内发生心脏病或中风、心力衰竭甚至截肢，这个数字比DPP-4抑制剂增加了36％！

1/37与1/103看上去并不是很大的数字对不对？若将这两个数字应用到4.5亿糖尿病患者中呢？要知道，现今糖尿病处方中，基础胰岛素和磺脲类降糖药占比不下于50%！仔细算来的数据还真是令人难以置信！

扑朔迷离的“伤心”机制

从糖尿病发病的病理生理机制上来说，T2D患者早期的基础胰岛素分泌存在缺陷，而补充基础胰岛素则有助于将患者的整体血糖水平控制好。然而，胰岛素治疗是会损害激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度升高的过程。

这与心血管疾病有什么关系呢？胰岛素可使细胞膜发生超激化，激活Ca2+依赖性K+通道，从而减少Ca2+内流，也可激活细胞膜上和肌浆网内的Ca2+泵，从而增加胞质内Ca2+外流，也就是说，胰岛素治疗可以降低细胞内Ca2+浓度，而Ca2+浓度是决定血管收缩张力和心脏收缩能力的关键之一，一旦细胞Ca2+进出平衡受损，自然影响了心血管功能。

但是，研究人员此次数据直指的是“基础胰岛素”的“伤心”功能，而其余胰岛素疗法并未有相同作用，换言之，除了胰岛素共有的作用途径外，基础胰岛素应该有准确“伤心”的特殊机制，而这个机制，目前尚未明了。

另一方面，有关磺脲类降糖药对心血管疾病影响的争论并非首见。有实验指出，磺脲类可通过阻断心血管KATP通道从而消除心脏的缺血预适应，而缺血预适应是一种保护心肌的生理性适应措施，一旦其受损就可损害心肌功能的恢复并且增加最终的心肌梗死面积。

但是，正常情况下，心血管KATP的阻断会引起胞浆内Ca2+水平降低，心肌收缩力下降，ATP能量物质消耗减少,这些反应均有利于缺血/再灌注心肌的存活。也就是说，不出意外的话，磺脲类降糖药对心血管的作用应该是“双刃剑”，那么剑何以变“单刃”，该药何以“伤心”，其机制仍是谜。

选择是关键

那么，基础胰岛素和磺脲类降糖药真的走向终点了吗？不是的。该研究缺乏对研究对象糖尿病病程信息的掌握，这就意味着没有完全明了心血管风险的重要决定因素，而且尚有其他研究指出这两类药在糖尿病治疗中的安全性极佳。因此，目前最重要的是在为糖尿病患者制定治疗方案时，密切注意患者的心血管表现，对各种疗法审慎选择，在一切尚未定论前，将危险降到最低是最正确的选择。

参考文献：

1.Matthew J. O’Brien, et al.Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes.JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125.

2.Two type 2 diabetes drugs linked to higher risk of heart disease

3.Alison Callahan, MISt, et al.A Second Opinion From Observational Data on Second-line Diabetes Drugs.JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186119.

4.LeibowitzG,CerasiE.Sulphonylurea treatment on NIDDM Patients with Cardiovascular disease:A Mixed Blessing Diabetologia,1996,39:5032514.

（转化医学网360zhyx.com）