Nature：突破！人造抗癌蛋白诞生！安全且无毒副作用！

来自西雅图华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所（IPD）David Baker教授及其研究团队，“创造”了一种全新的蛋白质，岂可模仿免疫调节关键蛋白白细胞介素2（IL-2）的作用，其具有与天然IL-2相同的刺激抗癌T细胞的能力。 IL-2是一种有效的抗癌药物，临床上用于治疗自身免疫性疾病，但其毒副作用限制了其临床应用价值。该研究的最新进展发表于1月10日的《Nature》杂志。

研究人员表示，这项研究成果开辟了“人造”蛋白质治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。这种新蛋白质被称为Neo-2/15，除了模拟IL-2的作用外，该蛋白质还可以模拟另一种白细胞介素IL-15的作用，而IL-15正在被应用于新型抗癌免疫疗法当中。

IPD生物化学家Daniel-Adriano Silva 表示，“30多年来，人们不断尝试将IL-2变得更安全、更有效，但由于天然蛋白质往往不稳定，提高这些蛋白质的安全有效性很难实现。Neo-2/15分子量非常小且非常稳定。这是因为他们从零开始设计它时就考虑了它的所有构成部分，并且不断改进它，使它更加稳定和活跃”。

IL-2被当作一些癌症患者的最后治疗方法，没有其他治疗选择。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者，IL-2可以达到高达7％的治愈率。然而，它在临床上的使用是十分有限的，由于其较大的副作用，它只能应用于身体情况较好的患者，并且只能在重症监护室等专业科室中使用。

IL-2通过与细胞表面的受体结合发挥其调控免疫调节作用。 IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体的数量和性质。天然IL-2可激活具有抗肿瘤活性且具有β和γ受体的细胞。然而，天然IL-2还会结合含有α受体的免疫细胞。这些细胞会引起严重毒副作用、免疫抑制等灾难性的副作用。迄今为止，所有批准的IL-2疗法都会引起这些由于脱靶而产生的严重副作用。

然而，最新“创造”的新型蛋白质不会与这些有毒副作用的受体结合。这种新分子能够激活靶向抗肿瘤细胞，而不会激活产生毒性和免疫抑制的脱靶细胞。研究结果表明，从头开始设计蛋白质可产生具有增强治疗特性和较小副作用的生物优质分子。几乎所有生物分子的结构都可预测。

为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白，研究人员使用了Baker实验室开发的一个名为Rosetta的计算机程序。使用Rosetta程序，研究人员可使他们设计的蛋白质具有结合并激活IL-2的β和γ受体，但不作用于α受体，这大大降低其副作用。

首先，研究人员设计了紧凑型蛋白质作为支架，其用于结合两个结合位点并保持在最合适的位置。然后他们优化了支架的氨基酸序列。这使得这种紧凑的蛋白质结构与性质完全不同于与天然IL-2。在细胞和动物模型中，这种紧凑型蛋白质能够紧密结合IL-2 β和γ受体，激活抗癌免疫细胞，并减缓肿瘤生长。由于设计的蛋白质没有α受体的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。

这项研究为研发更有效更安全的抗癌药物提供了很好的范例，天然蛋白质分子结构往往较为复杂，这导致其表面有的大量可与不同受体结合的配体分子，这大大提高了其应用后的脱靶率，造成其毒副作用较大。而“人造”蛋白质往往结构紧凑，通过受体优化工艺，可提高其靶向性，进而降低其毒副作用。

参考文献：

Michael Dougan, K. Christopher Garcia, David Baker. De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15

（转化医学网360zhyx.com）