《Nature》子刊：肿瘤与免疫系统“相爱相杀”，免疫系统竟成其逃逸“帮凶”

在我们的认识中，人体免疫系统是机体发现和消灭肿瘤细胞的可靠“人体警察”。但来自匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的新研究发现，肿瘤细胞竟然可以利用机体内的免疫调节剂促进其自身发生“免疫逃逸”，人们先前认为的可靠“人体警察”竟成了肿瘤逃逸的“帮凶”，这一发现或可用于开发下一代免疫抗癌疗法。

尽管阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫疗法已经彻底改变了当前的癌症治疗现状，但只有约20％的患者可通过这些治疗方案清除肿瘤。来自匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心最近发表于《Nature immunology》的新研究发现，肿瘤细胞竟然可以利用机体内的免疫调节剂促进其自身发生“免疫逃逸”。此次发现的这种生物学机制，提示了一种可能的抗肿瘤的新免疫治疗方法。

匹兹堡大学医学院免疫学教授Vignali和他的团队研究了一组称为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞，这种免疫细胞有助于维持免疫系统的微妙平衡。在人体内通过巩固免疫反应，保持免疫系统敏感性，进而及时捕获各种危及人体健康的威胁，但免疫系统并不是总是保持其高度敏感性，这导致自身免疫疾病的发生。为了控制整个免疫系统的敏感性，调节性T细胞（Tregs）释放出一些被称为细胞因子的小蛋白质，进而调节免疫系统的敏感性。研究证实，肿瘤细胞可以巧妙地利用肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）来躲避杀伤性T细胞的查杀，进而逃避机体的免疫防御机制。

在此次的研究中，研究员Deepali Sawant博士和他的团队试图阐明调节性T细胞（Tregs）是如何利用称为白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-35（IL-35）两种抑制性细胞因子来关闭杀伤性T细胞的查杀机制的。他们在小鼠和人类肿瘤组织中发现，肿瘤微环境中的调节性T细胞（Tregs）可以产生IL-10或IL-35，但令人惊讶的是，它们并不能同时产生IL-10或IL-35。 Vignali教授表示“这一结果十分出人意料，因为他们已经预料到激活的调节性T细胞（Tregs）将会使用他们所能分泌的所有细胞因子来抑制免疫反应。与这一预测结果相反，这些调节性T细胞似乎只能分泌一种抑制性细胞因子”。

该团队随后使用小鼠癌症模型来研究肿瘤有效抑制免疫系统的机制，研究发现，这些肿瘤细胞需要两种类型的Treg细胞，即分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞同时存在时，才能抑制免疫系统。进一步研究发现，IL-10和IL-35共同作用，激活了一种名为BLIMP1的蛋白质，通过促进其表达多种抑制性细胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了杀伤性T细胞，进而降低了免疫系统检测和杀死癌细胞的能力。

Vignali说，“这一发现十分重要，因为当前许多临床试验都集中在免疫疗法上，这种免疫疗法只能阻断一两种这样的抑制蛋白，这些蛋白反过来会激活杀伤性T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以通过同时阻断许多抑制蛋白的表达而产生更有效的治疗效果。由于针对调节性T细胞（Tregs）的药物已经在临床试验中进行测试，因此找到它们互相作用的精确机制，可以促进更有效的药物开发工作，或设计出更好的免疫治疗组合方案，进而提高肿瘤治疗的成功率。

参考文献：

Tullia C. Bruno,Creg J. Workman,Dario A. A. Vignali. Adaptive plasticity of IL-10+ and IL-35+ Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion.（转化医学网360zhyx.com）