《Cell》子刊：一个关键蛋白将脑细胞送上“不归路”

胶质祖细胞异质性特征和程度及其对脑恶性肿瘤的贡献尚不明确。通过应用谱系靶向的单细胞转录组学，辛辛那提儿童医院医疗中心Q. Richard Lu博士揭示了发育过程中的大脑中具有独特分子身份的神经胶质祖细胞的多样性。他们的分析明确了星形胶质细胞和少突神经胶质细胞谱系中不同的过渡中间状态及其不同的发育轨迹。此外，交叉分析揭示了在脑肿瘤发生期间类似的中间祖细胞过度增殖，并且逐渐被重编程为易于进一步恶性转化的干细胞状态。同时进一步研究揭示了胶质细胞命运背后的谱系驱动网络，并确定Zfp36l1是少突胶质细胞-星形胶质细胞谱系转变和胶质瘤生长所必需的。

新生小鼠和脑癌模型在发育过程中的脑组织单细胞遗传分析使科学家能够发现高度侵袭性、致命性和治疗抗性脑癌的驱动分子。辛辛那提儿童医院医疗中心Q. Richard Lu博士极其研究团队的数据表明，原始少突胶质细胞祖细胞重编程为干性状态在胶质瘤的发生和发展中起重要作用。该研究的主要分子靶点是一种名为Zfp36l1的蛋白质，它启动的生物学程序对小鼠健康的早期大脑发育至关重要，但反过来却有助于促进脑癌的发展。

研究人员了解到，Zfp36l1（一种将不同RNA结合在一起的蛋白质）失调导致神经谱系祖细胞生长速度加快，以至于当它们转变为癌细胞时，它们具有快速生长干性细胞的特性。对于欠分化的原始少突胶质细胞祖细胞尤其如此。这一发现为研究人员提供了一个想法。当研究人员使用小RNA干扰分子抑制Zpf36l1基因在小鼠和人类胶质瘤肿瘤细胞中的表达时，它显着降低了胶质瘤细胞生长和扩散的速度。

单细胞转录组学

研究人员使用单细胞转录组学作为他们研究的基础。这使他们能够识别和比较每个发育中的神经胶质脑细胞和发展成癌性胶质母细胞瘤细胞中的所有RNA。这包括过渡少突胶质细胞和星形胶质细胞祖细胞的不同群体，特别是支持胶质母细胞瘤快速生长的早期pri-OPC祖细胞。

研究人员表示，这项研究很重要，因为在开发允许进行单细胞分析的新技术之前，导致高级别胶质母细胞瘤的极其多样化的遗传学和脑细胞类型很难被明确。

为了明确他们在小鼠胶质瘤模型中的观察结果是否适用于人脑肿瘤中的肿瘤形成，研究人员还分析了患者捐赠的人类肿瘤细胞的单细胞转录组学。他们在人类少突胶质细胞祖细胞中发现了类似的群体和遗传特征。细胞已退化为较不发达的有丝分裂状态，并呈现出快速生长的干细胞样脑细胞的特征，为肿瘤发生奠定了基础。

临床前研究正在进行中

研究人员强调他们的数据是在小鼠和其他脑癌实验室模型中产生，因此，将实验结果转化为患者治疗为时过早。研究人员表示，这项研究确实提供了重要的线索，用于对抗通常致命的癌症。

现在Lu博士和他的同事知道阻断神经胶质瘤细胞的Zfp36l1功能可抑制实验室模型中的胶质母细胞瘤生长。他们希望找到一种有效的方法来治疗当前的神经胶质母细胞瘤。这包括开发特定Zfp36l1抑制剂，这些抑制剂可更精确和有效地靶向Zfp36l1和它有助于抑制癌变的脑细胞。

参考文献

1.Guoqiang Yu, Q. Richard Lu.Single-Cell Transcriptomics Uncovers Glial

2.Progenitor Diversity and Cell Fate Determinants during Development and Gliomagenesis（转化医学网360zhyx.com）