抗癌新招——究其根源，断其能源通路

作者：Ruthy   编辑：Echo

代谢改变是癌症细胞的重要特征之一，其与癌症的发生发展互为因果关系。目前关于癌症细胞能量代谢的研究十分火热，科学家们希望能利用其代谢特点顺利阻断癌症能量代谢通路，达到控制癌症的目的。要想确定有效的药物靶点，理清癌症选择不同能量代谢通路的规律至关重要。近日，加州大学的研究人员指出不同来源的癌症存在迥异的代谢通路，而这些完全不同的代谢通路的有效阻断正是癌症治疗重要新思路！也是抗癌的新方向！

NAD：

癌细胞代谢不可或缺的核心分子

说到细胞代谢，就必须提及一种处于生物化学标记物的中心，在所有活细胞中都能发现的辅酶——NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NAD是一种转递电子，可作为体内多种脱氢酶的辅酶，可连接三羧酸循环和呼吸链，其功能是将代谢过程中脱下来的氢传递给黄素蛋白。

由于Warburg效应，癌细胞的线粒体供能减少，出于自身快速增殖的需要，癌细胞对生物合成前体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的需求大量增加，这些主要来源于TCA循环。为了满足需要，癌细胞常常依赖谷氨酰胺分解，来维持TCA循环、提供生物合成前体及NADPH。NAD是合成NADPH的重要原料，是癌细胞特殊能量代谢不可或缺的核心分子。

NAD是一种重要的辅助因子，是细胞能量代谢和细胞信号转导过程建立联系的重要桥梁。NAD可以对ADP进行核糖基化修饰，参与蛋白脱乙酰化作用，从而调控一系列重要的生物过程，如转录、细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡等，而这些生物过程与癌症发生发展紧密相关。想针对癌细胞能量代谢途径下手，NAD是关键，这个关键从何而来就必须厘清。

NAPRT：

NAD合成的关键，癌细胞信号通路选择的指引者

我们知道，NAD有三条合成途径，分别为烟酸途径、烟碱途径和烟碱核糖甙途径。癌细胞会选择哪种途径合成NAD呢？研究人员分析了7000多个肿瘤样本和2600多个正常组织样本，其中包含19种不同的组织类型。

他们发现NAPRT酶是合成NAD的关键之一，NAPRT的表达水平决定了细胞是否通过NAPRT途径合成NAD。这条规律并不局限于正常细胞，来源于含高水平NAPRT的组织的癌细胞同样会大量表达这种酶，进而选择NAPRT途径合成NAD。

研究人员分析了多种癌细胞，确认这种现象普遍存在。相对应的，如果正常组织的NAPRT表达水平不高，来源于这类组织的癌细胞的NAD就是依赖其他途径合成的。这样就能通过探究癌细胞来源，将癌细胞NAD合成途径成功分类，进而实现对NAD途径的精准阻断。

NAPRT的表达水平决定了细胞是否通过NAPRT途径合成NAD

研究人员们通过探究癌细胞的来源，对通过NAPRT途径合成NAD的癌细胞使用了相应的抑制剂。结果表明，这些抑制剂精准减少了NAD的合成，其他NAD合成途径无法代偿，癌细胞的生长受到明显抑制。更重要的是，对正常细胞来说，除了NAPRT途径，尚有其他NAD合成途径可以代偿，所以该抑制剂对正常细胞的副作用可以忽略不计，也就是说，该治疗方式的安全性得到了有效保证！

癌细胞NAD合成受NAPRT抑制剂显著抑制

这项研究创新性地通过对癌细胞来源的研究对癌细胞特异的NAD代谢通路进行了深入分析，同时实现了对该通路的精准阻断，而且保证了阻断手段的安全性和有效性，这为未来癌细胞代谢通路的靶向治疗提供了新的思考方向，也是癌症治疗史上的一大进步！

参考文献：

Sudhir Chowdhry,et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodelling.Nature (2019) .

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