《Molecular Cell》：PD-1的细胞内“博弈术”

作者：Michael

程序性死亡配体1（PD-L1，也称为B7-H1）是免疫检查点蛋白，其通过其与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体的结合来抑制免疫功能。临床上批准的抗体可阻断细胞外PD-1和PD-L1结合，但对细胞内PDL1在癌症中的作用仍然知之甚少。来自梅奥诊所的研究给出了一些答案，这篇研究结果发表于《Molecular Cell》杂志。

癌症细胞对现有化学、放射疗法和其他癌症治疗均存在“逃生诡计”。现在梅奥诊所的研究人员使用细胞系和患者来源的癌细胞解码了其中一种“逃生诡计”，并提出了一种乳腺癌再治疗的方法。

细胞外表面有为机体提供信息的蛋白质。一些癌细胞在其表面上表达被称为PD-L1的蛋白质，并且其与T细胞上被称为PD-1的蛋白质相互连接。在T细胞上，PD-1充当免疫反应的制动器。当PD-L1和PD-1连接时，T细胞感知连接细胞为“友军”，不对其产生免疫应答。然而，肿瘤细胞通过在其表面表达过量的PD-L1来逃避免疫监视。目前，针对这些检查点的靶向药物是最具有希望的免疫抗癌疗法。

PD-L1敲除在放疗中的观测模型

先前的研究证明PD-L1阻断剂在细胞表面发挥作用，但梅奥诊所的研究人员发现PD-L1帮助癌细胞的另一种方式。梅奥诊所癌症中心实验性治疗项目的联合负责人Zhenkun Lou博士表示，“PD-L1在肿瘤细胞内部具有一定功能，有助于使细胞对化学疗法和放射疗法产生抗性，他们的数据表明，具有高水平PD-L1的癌细胞可能对标准放射和化疗更具抵抗力”。

梅奥诊所的PD-L1研究

梅奥诊所癌症免疫学家和PD-L1的共同发现者Haidong Dong博士已经研究了细胞表面蛋白很长一段时间。FDA已经批准了一种阻断PD-L1或PD-1的抗癌药物，该实验室一直在寻找能够与这些蛋白质结合的标记物或抗体，并筛选出哪种患者可以从这种形式的免疫疗法中获益。Haidong Dong博士表示，“我的实验室已经产生了几种PD-L1抗体系列，同时，我们还研究了化疗治疗是否会增加PD-L1表达，出乎意料的是，我们注意到没有PD-L1的肿瘤细胞对某些引起DNA损伤的化学疗法的敏感性增加。但潜在的机制尚不清楚”。 因此，他们已经开始明确潜在的分子机制，这种分子机制可以对癌细胞中DNA损伤的治疗产生抗癌作用。

胞内PD-L1可保护NBS1 和BRCA1免于降解

胞内PD-L1的关键作用

研究人员发现，在细胞内PD-L1可促进肿瘤细胞在化疗或放射治疗期间的修复。他们的文章首次报道了这种内部机制，定义了PD-L1作为RNA结合蛋白（RBP）的新功能。 PD-L1可以保护某些RNA，这些RNA编码肿瘤细胞从癌症治疗效果中恢复所需的关键蛋白质。他们还报告说，H1A是一种与PD-L1相关的抗体，它可破坏部分PD-L1蛋白，帮助它维持其在癌细胞中的功能。对于表达PD-L1的人乳腺癌细胞，研究人员可以使用H1A抗体引起PD-L1降解并使这些细胞对治疗更敏感。

对于患者而言，这项研究揭示了癌症在治疗期间用于避免死亡的新“诡计”。研究人员希望，通过进一步的工作，他们将改善癌症患者的治疗效果。

参考文献：

Robert W. Mutter, Zhenkun Lou. PD-L1 (B7-H1) Competes with the RNA Exosome to Regulate the DNA Damage Response and Can Be Targeted to Sensitize to Radiation or Chemotherapy

推荐内容

近年来，随着肿瘤基础与临床研究领域新技术新方法不断革新，癌症研究和临床诊断治疗取得了重大进展。为了进一步推动癌症诊治技术、方法创新，促进基础研究向临床和产业转化，延续首届会议“传承，创新，卓越，引领”的主题，第二届上海国际癌症大会将于2019年10月11-13日在上海召开。我们诚挚地邀请您参加本次大会，共同努力打造高端的学术交流平台，为海内外同道们搭建肿瘤基础、临床与转化协作和友谊的桥梁。期待10月，我们上海见！

邀请函|第二届上海国际癌症大会；

招商函|第二届上海国际癌症大会；

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会盛大开幕；

盘点|胃癌治疗新进展;

盘点|乳腺癌最新研究进展;

盘点|2019肿瘤免疫疗法最新进展;

（转化医学网360zhyx.com）