Nature | 两种免疫检查点抑制剂联合使用，谁来保障其安全性

作者：Echo

近日，来自西班牙的Pedro Berraondo教授及其团队在Nature上发表的一项研究表明，TNF阻断可改善抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法的安全性，且不会减弱甚至能提高双联疗法的作用。

免疫检查点是人体免疫系统中的保护因子，其可以防止T细胞过度激活而导致的炎症损伤等。肿瘤细胞则利用这一机制来逃脱人体免疫监视与杀伤，进而促进其自身生长。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性来释放肿瘤微环境中的“免疫刹车”，激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而发挥抗肿瘤的作用。PD-1单抗和CTLA-4单抗是两种重要的免疫检查点抑制剂类药物。

PD-1（PD-L1）抗体药物在晚期肿瘤的姑息治疗，以及高危黑色素瘤患者术后的辅助治疗方面疗效显著，CTLA-4也在部分肿瘤治疗上有所作为。研究者们想到将二者联合使用，研究结果显示，联合使用在多种肿瘤的治疗上都表现出了良好的疗效。但是，随之而来的是两种药物联用引起的严重不良反应。在一项转移性黑色素瘤I期临床试验中，40%以上的病人出现了严重的免疫相关不良反应。所以最值得关注的问题是，如何在保证抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法疗效的同时，尽可能降低不良反应。

来自西班牙的Pedro Berraondo教授和Ignacio Melero教授团队通过小鼠实验，发现在开始双联疗法之前进行TNF阻断，能防止自身免疫样的不良反应的发生，并且在一定程度上能够提高双联疗法的抗肿瘤效果。研究结果在5月1日以“Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy”为题发表在Nature上。

研究发现，在免疫检查点阻断双联疗法中结肠炎最为常见的免疫相关不良反应。该研究团队首先通过葡聚糖硫酸钠DSS诱导的小鼠肠炎实验发现，抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体双联疗法会加重DSS诱导的肠炎症状，而预防性进行抗TNF单克隆抗体或TNF抑制剂etanercept给药，则能显著减轻这种症状。

由抗PD-1和抗-CTLA-4加剧的DSS诱导的结肠炎

通过预防性TNF阻断得到改善

随后，他们通过MC38或B16小鼠肿瘤模型发现，进行这种预防性的TNF阻断与仅使用抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法相比，增强了双联疗法的抗肿瘤作用。研究者同时在肿瘤模型中进行DSS诱导的肠炎模拟治疗不良反应，发现预防性TNF阻断也可以提高双联疗法的抗肿瘤作用。

预防性TNF阻断不会阻碍，甚至增强了

联合抗PD-1和抗-CTLA-4免疫疗法的抗肿瘤活性

研究人员通过接下来的机制研究，发现TNF阻断能够进一步增强抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的肿瘤特异性CD8⁺T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结中的浸润。同时，TNF的阻断也减缓了T细胞激活诱导的细胞死亡。

研究人员为了进一步探索其应用价值，构建了一个移植物抗宿主疾病模型。他们将人的外周血单核细胞输入Rag2^−/−Il2rg^−/−免疫缺陷小鼠中，发现小鼠会产生严重的多器官自身免疫炎症。抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用也加重了自身免疫炎症，而进行etanercept给药能显著减轻抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的炎症。

随后，研究人员在该种小鼠中接种HT29结肠癌细胞发现，抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用可以在一定程度上控制肿瘤的进展，同时TNF抑制剂etanercept的使用可以明显减缓移植物抗宿主反应引起的肝炎和肠炎，但并不会减弱双联疗法的抗肿瘤治疗效应。

这一研究结果，为临床上联合使用免疫检查点抑制剂时有效性和毒副作用的判断提供了可行性策略。

参考文献：Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy

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