为什么PD-1检测位点阻断治疗会有不同的反应？《Science》给出了答案！

具有错配修复缺陷（MMR-d）的肿瘤可出现多重序列改变并且可累积数千个基因突变。这种高突变负荷使肿瘤具有免疫原性并对程序性细胞死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂敏感。然而，尽管这些患者的肿瘤具有免疫原性，MMR缺陷肿瘤患者对现有免疫治疗的反应变化很大，大约一半的患者难以治疗。

约翰斯·霍普金斯大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员提供的实验和临床证据表明，微卫星不稳定性（MSI）和由此产生的突变负荷，是MMR-d人和小鼠肿瘤中对PD-1阻断免疫疗法的可变反应的基础。该响应程度尤其与插入 - 缺失（indel）突变负荷的累积有关。该研究为MSI强度和突变负荷的全基因组表征提供了理论基础，进而更好地描述了MMR缺陷型人类癌症的抗PD-1免疫疗法的反应。

隶属于约翰斯·霍普金斯大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的一组研究人员发现了癌症患者对抗PD-1检查点封锁免疫治疗存在不同反应的一些原因。该小组描述了他们使用小鼠模型进行治疗的研究和他们在此过程中发现的一些可供参考的数据。去年，FDA批准使用抗PD-1检查点阻断免疫疗法来治疗某些癌症患者。不幸的是，该疗法在治疗癌症方面并不像预期的那样有效。目前各国科学家都在努力研究肿瘤对这一新型免疫治疗的反应，试图了解产生不同反应的原因。

小鼠MSI与抗肿瘤疗效分析示意图

抗PD-1检查点阻断免疫疗法是一种旨在帮助免疫系统识别和杀死肿瘤的疗法。这一疗法是让免疫系统识别和对抗不稳定性的高突变肿瘤-这种肿瘤有数百甚至数千个突变，导致全身转移。然而，相关研究人员表示，使用新的疗法对抗这一肿瘤结果好坏参半。一些患者已经看到了良好的结果，而其他患者几乎没有受益。为了更好地理解为什么治疗在某些人中有效但在其他人中没有，研究人员使用具有微卫星不稳定性（MSI +）肿瘤的小鼠模型来比较它们对抗PD-1反应的不稳定程度和影响程度。

研究人员表示，他们发现MSI的全基因组强度和由此产生的突变负荷在错配修复缺陷肿瘤的进化中发挥了重要作用，这也是这些肿瘤细胞对PD-1免疫治疗产生反应的一部分原因。研究人员认为这就是为什么新疗法无法按照预期在某些患者中起作用的原因。他们说，由于患者突变负荷与微卫星不稳定水平之间的差异，导致新疗法对不同肿瘤的结果参差不齐。他们还发现小插入和缺失突变的比例差异起了作用。

正常患者与MSI患者免疫通路基因富集分析

研究结果表明，不同的患者需要不同的抗PD-1检查点阻断免疫疗法才能更加有效的遏制肿瘤的生长与转移。研究人员建议，在未来，可以通过测试突变负荷和微卫星不稳定水平来为患者定制个性化的免疫疗法。

参考文献

Luis A. Diaz Jr, Timothy A. Chan. Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti–PD-1 immunotherapy response

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