Cancer Cell：揭示肿瘤与免疫细胞的“秘密对话”

此次研究主要目的是研究在肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞究竟如何进行信息传递，这对于整个肿瘤组织的存活和机体抗肿瘤免疫的启动至关重要。同时，该研究所揭示的研究意义一方面可以为临床肿瘤明确更可靠的生物标记物，另一方面也会帮助临床医生更好的利用肿瘤微环境来治疗各类肿瘤。路德维希癌症研究所洛桑分院负责人George Coukos教授表示，“他们发现两种关键的趋化因子CCL5和CXCL9与所有实体肿瘤的T细胞浸润有关”。

趋化因子是介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境的信号蛋白，帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是，哪些趋化因子参与以上过程以及它们是如何相互作用尚不清楚。而该研究明确了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，可以对肿瘤进行更精确的临床分类。它还可以为癌症的新型细胞和其他免疫疗法的设计提供有用的信息。

CCR5和CXCL9在肿瘤免疫的信息传递作用

这项研究最初的突破是由Coukos实验室在2003年发现的，当时的研究表明卵巢癌患者在CD8 +T细胞浸润后，肿瘤细胞会被破坏，而患者的存活率得到提高。其他研究发现大多数实体肿瘤具有相似的相关性。基于2003年的研究，Coukos对其他肿瘤类型内具体的肿瘤微环境信息交流进行了详细的研究。

在目前的研究中，Coukos和他的团队明确了两种趋化因子CCL5和CXCL9，这些趋化因子与实体瘤的CD8 + T细胞浸润相关。他们的研究表明表明CCL5由癌细胞表达，而CXCL9由其他免疫细胞产生，其也存在于巨噬细胞和树突细胞。当癌细胞减少其CCL5的产生时，CXCL9表达也下降。这导致肿瘤中CD8 + T细胞的逐渐消耗。他们发现，癌细胞中CCL5表达的丧失与抑制靶基因表达DNA的化学修饰相关，这种机制称为表观遗传沉默。研究人员提出，CCL5的表观遗传沉默是一种适应性机制，通过这种机制，肿瘤可以逃避免疫攻击。

癌细胞通过抑制CCL5来提高其自身的存活率，这是因为CCL5吸引CD8 + T细胞。研究人员表明，当CCL5吸取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时，它们会释放出一种称为干扰素γ（IFNγ）的信号蛋白。这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9，这通过循环T细胞显着促进了肿瘤的浸润。

CCL5和CXCL9趋化因子涉及的信号通路

Coukos教授表示，“CCL5是确定肿瘤是否会被T细胞攻击的关键趋化因子，然而，仅CCL5表达是不够的，CXCL9是T细胞募集的主要放大器”。

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的可靠的生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助医生识别那些肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此更利于医生加强对这些患者的PD-1抗体的免疫治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Sylvie Rusakiewicz, Mauro Delorenzi, George Coukos. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

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