高死亡率的妇科恶性肿瘤！看各种招数如何应对卵巢癌

卵巢癌具有高死亡率、高复发率的特点，是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤。在我国，卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首。这篇文章整理了近期关于卵巢癌的重要研究进展，在此与大家一同分享。

——研 究 类——

新型蛋白标记物助力卵巢癌早筛

Stefan Enroth Malin Berggrund  Maria Lycke High throughput proteomics identifies a high-accuracy 11 plasma protein biomarker signature for ovarian cancer

乳腺癌发病隐匿、发展迅速、预后差，早期无特异表现，出现症状多已属晚期。70%的患者就诊时已是III期或IV期。尽管有了良好的手术治疗和化疗，但这部分患者的五年生存率还是在20%-40%之间，而I期的卵巢癌患者5年生存率可达90%。因此，迫切需要用于早期检测和改进诊断的其他手段。

近日，来自乌普萨拉大学和哥德堡大学Sahlgrenska学院的科学家开发了一种血液检测方法，通过高通量蛋白质组学确定了卵巢癌的11种高精确度的血浆蛋白生物标志物，可以为疑似卵巢癌提供更准确的诊断，有望为卵巢癌高危患者提供早期筛查，降低了卵巢癌患者的剖腹探查术的手术率。

基于建立卵巢癌和良性肿瘤分离模型的策略，研究人员首先识别较小的蛋白质组在几个分裂中强有力地表达。 接着通过扩展核心来构建模型，即具有高预测能力的其他蛋白质与特定核心的组合。最后，由11种生物标志物加上年龄组成的最终模型被开发成绝对浓度的多重PEA测试报告。

在第四个独立的队列中评估最终模型，并且对于卵巢癌I-IV期的检测，AUC = 0.94，PPV = 0.92，灵敏度= 0.85并且特异性= 0.93。这表明，新的血浆蛋白标记物可用于改善附件卵巢肿物的妇女的诊断，或用于进行卵巢癌高危妇女的早期筛查。

全面解析卵巢癌转移关键蛋白

Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts.

高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是卵巢上皮性癌中最常见的一种，大多数患者就诊时已属晚期，恶性程度较高，而难以避免的腹腔转移则是不良预后的罪魁祸首.芝加哥大学的研究人员通过将新开发的激光捕获显微切割技术与高灵敏蛋白质组分析技术相结合，发现了调控HGSC转移的关键蛋白——NNMT，同时指出抑制NNMT活性可以有效抑制HGSC的转移，为治疗HGSC提供了极佳的靶点。

研究人员利用激光捕获显微切割技术，从11位HGSC病人中采集了107个样本并进行了高灵敏蛋白质组分析。结果显示NNMT在网膜转移的肿瘤基质中高表达，与原发肿瘤基质中的表达量有明显差异。只要将CAFs细胞中的NNMT敲低，就可以让CAFs相应的标志物表达量降低，同时使细胞趋于正常形态。

研究人员发现，NNMT敲低后，CAFs细胞中SAM:SAH的比例明显上调，同时DNA的甲基化水平随之升高，而与转录调控相关的组蛋白的甲基化修饰也显著增加。他们指出，NNMT正是通过这种机制调控了上千种基因的表达，而许多HGSC相关的重要促癌因子也包含其中，由此促进了HGSC的转移。

新型类器官培养平台助力卵巢癌研究

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0422-6

荷兰皇家艺术科学院乌布雷希特研究院的Hans Clevers研究组及荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心的Wigard P. Kloosterman研究组建立了体外在具有明确来源以及可以长期扩增的卵巢癌类器官品系，几乎涵盖了大部分的卵巢癌亚型，为未来的药物筛选以及不同卵巢癌亚型对于化疗的响应提供了重要的工具平台。

类器官技术是建立在生长因子与小分子混合的基质凝胶上细胞培养技术，并且含有对细胞长时间生长所需的细胞龛微环境。类器官培养可以由肿瘤组织中单细胞的培养而成，用于研究肿瘤的异质性。也可以用于表型-基因型相关性的研究，同时也可以用于大规模药物筛选。Clevers研究组与Kloosterman研究组根据以往关于肠癌的一些研究中发现，肿瘤类器官培养作为3D系统，在体外能够真实体现肿瘤来源特征。

基于已有的这些研究结果和目前研究手段存在的种种缺陷，研究者们通过建立来源明确并且可以长时期培养的多亚型卵巢癌类器官，为卵巢癌的研究与治疗提供了新颖的、重要的研究平台。经过一系列测试，他们确认体外培养的卵巢癌细胞类器官能够反映出肿瘤细胞的形态学、组织学以及基因组学等方面的特征，可以作为研究卵巢癌的良好工具。

——临床试验类——

尼拉帕尼(则乐)单药后线治疗卵巢癌显著延长寿命

Niraparib monotherapy for late-linetreatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm,phase 2 trial.

尽管大多数晚期卵巢癌患者对最初的治疗有应答，70%的卵巢癌患者会出现复发，卵巢癌患者的后线治疗方案选择十分有限，无论患者的铂类敏感状态，随着治疗线数的增多，后续治疗的缓解率、无进展生存（PFS）和总生存（OS）逐渐缩短。

PARP抑制剂通过对具有同源重组缺陷(HRD)的肿瘤（如BRCA突变的肿瘤）的合成杀伤性起作用。《柳叶刀·肿瘤学》发布的一项全球最大型的II期临床研究结果证实，PARP抑制剂尼拉帕利(Niraparib)有望成为既往接受过多线治疗的卵巢癌患者的新选择。研究结果表明，在既往接受过多线治疗的卵巢癌患者中，尼拉帕利不仅针对携带BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，特别是对同源重组缺陷(HRD)阳性患者具有明显的临床疗效。

奥拉帕利(Olaparib)在不同亚组卵巢癌的维持治疗

SOLO-1研究是第一项评价奥拉帕利用于BRCA1/2突变的晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心大型III期临床研究。今年ASCO年会上更新了亚组数据。研究对入组的391例患者按2:1随机分组后分别给予奥拉帕利和安慰剂进行维持治疗，3年随访结果显示安慰剂组中位PFS为13.8个月，奥拉帕利组3年PFS达60.4%，尚未达到中位PFS，预计将达到51个月，复发风险降低70%，将大大推迟复发时间。亚组分析显示，BRCA1和BRCA2突变患者均能从奥拉帕利一线维持治疗中获益，BRCA2突变患者可能获益更多。另外在不同手术和肿瘤负荷的患者亚组中，无论患者是初始减瘤术还是间歇性减瘤术、术后是否存在残留、化疗后是CR还是PR，使用奥拉帕利维持治疗均能取得更好的效果。另外，既往研究中认为III期患者初始减瘤术后无残余病灶的低危患者无需用药，而SOLO-1亚组分析证实，此类患者也能从奥拉帕利维持治疗中显著获益。

SOLO-3：奥拉帕利取代非铂化疗

SOLO-3主要针对gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌的患者进行奥拉帕利和其他单药化疗方案3线以上治疗的对比研究，该研究于2014年开始设置时，尚无3线后标准方案，且3线以后铂敏感复发患者多数不耐受含铂化疗，故化疗方案选了脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康。

结果显示，总体人群ORR奥拉帕利组是72%，单药化疗组为51%；完全缓解率奥拉帕利较化疗组提高3倍，分别为9%和3%。3线化疗患者群中奥拉帕利组和单药化疗组的ORR分别为85%和62%，3线后治疗这一数据分别为59%和39%。随着治疗线数的增加，奥拉帕利相对化疗的疗效越好，同时也提示奥拉帕利的线序越提前，患者的生存获益越高。奥拉帕利中位PFS为13.2个月，对照组为8.5个月，HR=0.49，延长了5.3个月的复发时间，降低了51%的复发风险。 中位到下一次治疗时间（TFST）分别是15.1个月和10.2个月。在进展后不限定用药选择时，仍有27%的患者选择奥拉帕利，进而观察到此阶段奥拉帕利PFS为23.6个月，对照组19.6个月。在安全性方面奥拉帕利与既往报道一致。所以，BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者选择奥拉帕利替代非铂化疗的疗效和安全性得到验证。

CLIO研究发现奥拉帕利取代非铂化疗的可能性

CLIO研究是针对复发卵巢癌患者奥拉帕利单药对比化疗的随机开放标签的Ⅱ期研究。该研究设计分为铂敏感和铂耐药两组，本次ASCO主要对其铂耐药复发的110例患者数据进行公布，其中3线以上治疗的患者奥拉帕利组有80%，化疗对照组有54%，而结果显示化疗组ORR仅为6%，奥拉帕利组提高到18%，亚组分析显示gBRCA突变患者使用奥拉帕利ORR可达到36%（gBRCA突变阴性患者为13%），显示了BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者使用奥拉帕利作为首选用药的可能性。

PARP抑制剂联合抗血管生成药和免疫治疗

奥拉帕利联合西地尼布(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)

• 一项入组90例患者的多中心II期研究证实，铂敏感复发卵巢癌使用奥拉帕利联合西地尼布(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善PFS和OS，奥拉帕利联合西地尼布相对于奥拉帕利单药中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，中位OS分别为44.2个月和33.3个月，亚组分析显示在非BRCA突变人群中，联合用药获益更为显著，中位PFS分别为23.7个月和5.7个月，中位OS分别为37.8个月和23个月。EVOLVE研究入组34例患者，在使用PARP抑制剂进展后再次使用奥拉帕利联合西地尼布，对铂敏感患者，16周的PFS比例达到54.5%，1年OS的比例达到81.8%；对铂耐药患者，16周PFS的比例达到50%，1年OS的比例为64.8%，同样改善了患者生存。

尼拉帕利+贝伐单抗和尼拉帕利单药

• AVANOVA2研究对97例有可测量病灶的铂敏感复发卵巢癌患者分别给予尼拉帕利+贝伐单抗和尼拉帕利单药。联合用药组中位PFS为11.9个月，单药组为5.5个月， 亚组分析显示不同的HRD和BRCA突变状态均能从联合用药组获益，尤其是野生型的患者获益更多。从安全性来看，联合用药方案3度以上高血压、深静脉血栓和蛋白尿发生率更高，此类不良反应多来自于贝伐单抗的使用。

目前在复发性卵巢癌患者诊疗中，已有Ⅱ期临床研究证实了PARP抑制剂联合抗血管生成药物的疗效，大规模的PARP抑制剂联合抗血管生成药和免疫治疗药物的Ⅲ期临床研究正在进行，将为临床治疗提供更多思路。

（转化医学网360zhyx.com）

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