Nature子刊：新模型深度分析膜蛋白，助力肿瘤治疗新靶点诞生！

肿瘤是基因病，这几乎已经成为了共识。诸多肿瘤相关基因参与了肿瘤的发生发展，这些基因表达的产物多为膜蛋白（MPs），与肿瘤细胞的恶性行为密切相关。目前市场上销售的药物80%作用于MPs，但由于MPs的溶解、分离、鉴定十分困难，造成肿瘤相关蛋白组学研究严重滞后。近日，台北医科大学何元顺教授作为通讯作者在《Nature Communications》发表的文章中，研究人员建立了一个全新的癌膜蛋白调节网络（CaMPNets）模型，系统整合了MPs相互作用、基因组学和临床结果研究，建立了“MPs社区”，并成功鉴定了新型乳腺癌预后生物标记物和可药物靶标！

“MPs社区” vs  MPs——

系统化助力肿瘤相关分析

肿瘤相关研究历来是科研领域的重点与难点，MPs的过表达/缺失/修饰可导致肿瘤细胞的信号传导、物质运输、黏附作用、免疫原性等发生改变，从而影响了肿瘤的发生发展和转移，因此，肿瘤MPs的单克隆抗体在肿瘤诊断、治疗以及探索肿瘤相关基因等研究领域中有重要意义。MPs是理想的药物靶点，MPs的功能决定了膜的功能，但因技术限制，仅针对MPs的研究难以有实质性进展。既然将MPs脱离细胞有难度，那么能否在细胞环境中探明MPs的功能呢？

CaMPNets调解网络

研究人员选择不将MPs剥离所在环境，反而将MPs和相关基因、调控的通路组成了一个“社区”，建立了CaMPNets模型，从而系统地分析MPs的作用。他们证实，与单纯分析MPs相比，CaMPNets可准确鉴定和分析出MPs相互作用的蛋白质，同时发现了许多MP相互作用的未知蛋白。

另外，研究人员通过CaMPNets理清了MPs调控的15种癌症类型通路，并将其用于泛癌分析，系统全面地绘制了“MPs社区”中组成差异/相似性及其跨人类癌症的调节途径，有助于探索肿瘤异质性和新靶点。更重要的是，他们利用CaMPNets探索了肿瘤预后图景，为开发基因组预后生物标记物提供了获取途径。换言之，系统化的“MPs社区”研究拓宽了新靶点新标志物的获取途径。

乙酰胆碱受体（CHRNA9）：

CaMPNets探索下的多肿瘤靶点

CHRNA9是作为神经递质和离子通道的MPs，研究人员用CaMPNets探索了其肿瘤相关作用。他们发现CHRNA9群落在肿瘤形成，进展和转移中起重要作用，尤其在乳腺癌中，CHRNA9可与ERBB2和EGFR相互作用，介导细胞间黏附，从而降低乳腺癌转移，有利于肿瘤预后。他们表示CHRNA9调节的粘附连接通路不仅与乳腺癌转移相关，同时还是多种实体瘤有利预后的重要预测因子。而且，研究人员还发现CaMPNets可用于鉴定各种癌症类型中与CHRNA9相关的潜在蛋白质。

CaMPNets探索下的CHRNA9网络

进一步的研究指出，尼古丁可强烈解离CHRNA9 / ERBB2复合物的形成，激活ERBB2的细胞信号转导，这就意味着CHRNA9可能是尼古丁诱导的乳腺癌的潜在治疗靶标，而体外研究发现安非他酮的预处理可以显着抑制CHRNA9 / ERBB2复合物的解离，抑制尼古丁的信号传导恢复细胞粘附性，降低乳腺癌的转移，也就是说，安非他酮可作为CHRNA9的变构抑制剂抑制乳腺癌的转移！

同时，CaMPNets模型分析显示安非他酮还可抑制肺癌转移相关途径中CHRNA9的信号级联，并减弱尼古丁诱导的细胞转移，实现尼古丁阻断。换言之，CHRNA9可同时作为乳腺癌、肺癌转移的预测因子和药物靶点，而安非他酮正是该靶点的有效变构抑制剂。

该研究揭示了“MPs社区”癌症范围图谱和预后情况，为进一步研究和临床翻译提供了大量线索，为新生物标志物和治疗靶标发展提供了新希望，为进一步的临床应用拓宽了道路。更多的新靶点，能带来更多有希望的肿瘤药物，希望这一天不会太远。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Chun-Yu Lin,et al.Membrane protein-regulated networks across human cancers.Nature Communicationsvolume 10, Article number: 3131 (2019) .