剑指癌中之王 : 一种新型微管靶向药物

作者：Blake

胰腺癌有一层很厚的结缔组织，阻碍了化疗药物进入肿瘤，也是胰腺癌是最难治癌症的原因之一。PCT596是一种小分子化合物，可抑制微管蛋白聚合。近日，哥伦比亚大学的研究团队通过多种临床前研究模型，发现PTC596可很好的递送到胰腺肿瘤组织，而且具有很好的耐受性，尤其是与一些一线疗法联合治疗有显著的疗效。其中，PTC596与紫杉醇联合使用时对于胰腺癌更加有效。

胰腺导管癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA)大约占胰腺癌的93%，近年来，尽管在胰腺癌的检测上有了很大的进展，但对于胰腺癌的治疗依然非常困难，5年生存期只有8.7%。PDA治疗的一个主要的障碍是PDA大多被很厚的肿瘤基质包裹，导致化疗药物不能进入肿瘤而发挥治疗效果，进而导致对化疗药物的普遍不敏感。

该研究团队前期构建了一个胰腺癌小鼠模型，该模型采用KrasLSL.G12D/+; p53LSL.R172H/+; PdxCretg/+ (KPC)小鼠，具有PDA很多重要特征，比如间质结缔组织增生、化疗耐药。因此，该KPC小鼠模型是一个PDA新药有效性临床前验证的严谨的系统。

基于前期的研究结果，研究人员认为PDA药物开发的努力方向应该集中于更长的半衰期和更大的治疗指数(即有效药物剂量与毒性剂量之间的范围)，这样便可提高药物暴露量。然而，不幸的是，大多数传统的要么很快被循环系统清除，要么对正常增殖的组织具有严重毒性，或者很快被肿瘤细胞转运出。紫杉醇(Abraxane, Celgene)是一个广为人知的反例，它是一种和白蛋白结合的微管稳定剂，紫杉醇和吉西他滨(治疗胰腺癌的一线药物)联合治疗转移性胰腺癌已经被FDA批准。修饰后的的紫杉醇半衰期27h且毒性更低。

PTC596化学结构

PTC596(PTC Therapeutics)是一种小分子抗癌药物，最早发现它对高表达BMI1蛋白的细胞系有很好的效果，相关临床研究也证明PTC596具有很好的耐受性。对PTC596的初步研究发现它可以强烈诱导多种PDA细胞系有丝分裂阻滞和凋亡。更重要的是， PTC596具有较长的半衰期，不会和p-糖蛋白(P-gp)结合，而且在胰腺肿瘤中有效的生物分布，是一种很好的候选药。通过转录组学、细胞、生化方面的综合研究，研究人员发现PTC596通过直接抑制微管蛋白聚合来发挥作用，有别于其它的微管靶向药物(MTAs)。

PTC596抑制微管蛋白聚合(左图为对照veh，右图为PTC596处理)

为了保证实验的严谨性，研究人员采用了多种临床前研究模型，包括基因工程KPC小鼠模型、细胞系移植瘤、患者来源癌细胞的移植瘤(PDX)，来证明PTC596联合一线药物治疗PDA的有效性。尤其是，PTC596联合吉西他滨/紫杉醇，或者仅仅联合紫杉醇，均可使胰腺癌PDX小鼠模型达到持续缓解。表明这两种不同的微管靶向药物可以协同发挥作用。

PTC596(596)和紫杉醇(nabP)联合使用具有协同效果。图示为不同药物及药物联合条件下胰腺癌PDX模型肿瘤大小变化(veh为对照组)

经过65年的发展，微管靶向药物(MTAs)已经是抗癌药物中最成功的一种，已经在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等癌症中得到应用。然而其毒性也是一个主要障碍。一项PTC596的多中心I期临床试验(NCT02404480)表明PTC596在六个剂量水平中具有较好的耐受性，并且具有较好的生物分布。重要的是，没有证据表明PTC596具有外周神经毒性，而几乎所有其它的MTAs都具有这种毒性。一项PTC596联合紫杉醇和顺铂治疗晚期卵巢癌的1b其临床研究(NCT03206645)正在进行中。

总之，这些研究数据表明PTC596联合治疗策略对于胰腺癌的治疗有很大的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考:

Effective Delivery of a Microtubule Polymerization Inhibitor Synergizes with Standard Regimens in Models of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (Clin Cancer Res August 2 2019)

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3281