肺癌治疗进入3.0时代：奥希替尼正式获批中国EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗

肺癌——中国发病率和死亡率第一的癌症，令人谈之色变。最新数据统计，2015年我国新发肺癌人数达78.7万，发病率为57.26/10万，死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87/10万。以吉非替尼、厄洛替尼等为代表的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）提供了不错的治疗选择，使得患者生命延长一年多，但几乎所有接受这些靶向药物治疗的患者到最后都会产生耐药。

8月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公布泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，AZD9291）用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者已获批准。这也意味着泰瑞沙可直接用于EGFR突变患者的一线治疗，而不再局限于EGFR-T790M突变阳性患者的二线治疗, 使得获益人群更加广泛。

泰瑞沙是一种不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变，并对中枢神经系统转移病灶有较好的疗效。2005年易瑞沙（吉非替尼）作为国内第一个肺癌靶向药开创了时代先河，2017年奥希替尼二线疗法用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，使得晚期肺癌的靶向治疗得以进一步延续，而今天，奥希替尼一线治疗适应症获批，为每一位初治的EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者带来了更大的存活机会与更高的生活质量。从二线治疗到一线治疗，如此巨大的飞跃，对于中国患者意义独特。

III期临床试验FLAURA研究OS取得阳性结果：无进展生存期显著提高，不良反应更少，而且血脑屏障的穿透性更强

泰瑞沙一线治疗适应症获批是基于一项FLAURA随机、双盲的III期临床试验，与此前的标准治疗（SoC）厄洛替尼或吉非替尼相比，泰瑞沙一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的总生存期（OS）取得阳性结果，且中位无进展生存期（mPFS）达到18.9个月，较现有标准EGFR-TKI治疗延长8.7个月。

该研究共入组556例既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，经EGFR突变状态（19外显子缺失vs. 21外显子L858R突变）和种族（亚裔vs. 非亚裔人群）分层后、随机进行分组，奥希替尼组（80mg，口服，qd）或标准第一代EGFR-TKI治疗组（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，口服，qd），两组分别纳入279例和277例患者。FLAURA研究的主要终点为中位PFS（无疾病进展生存期），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病应答持续时间（DOR）、OS、药物不良反应等。该研究结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

研究发现：

1.奥希替尼中期分析的总生存期（OS）数据令人鼓舞，奥希替尼相对于标准EGFR-TKI组可降低37%的死亡风险；8月9日，阿斯利康宣布FLAURA研究达到了OS的次要终点，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者相比标准TKIs治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的OS改善，这也使得奥希替尼成为美国FDA认可的史上第一个延长总生存的EGFR靶向药！

2.奥希替尼作为一线治疗使EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者中位PFS达到18.9个月，而第一代EGFR-TKI一线治疗的PFS只有10.2个月（HR=0.46 [95%  CI, 0.37-0.57]，p<0.0001）。同时奥希替尼在所有预设亚组（包括有或无中枢神经系统转移的患者）中均显示出了PFS优势；

3.中位缓解持续时间：奥希替尼为17.2个月，而传统一线疗法只有8.5个月；

4.客观缓解率：奥希替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）80%，第一代EGFR-TKI治疗的ORR为76%；

5.严重不良反应发生比例：总体上泰瑞沙的耐受性良好，主要3级及以上不良反应包括皮疹/痤疮（1%）、腹泻（2%）和甲沟炎（1%）。

更难得的是，奥希替尼在一线治疗中展现出很强的血脑屏障的穿透性，对于颅内病灶的治疗效果完胜第一代EGFR-TKI治疗。FLAURA试验中，奥希替尼组观察到的脑转移进展事件的可能性比第一代EGFR-TKI组更低，提示一线治疗直接使用奥希替尼能够降低转移进展的风险。

75%患者错失使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的机会，而奥希替尼一线治疗能够改变这种现状

根据最新癌症统计报告，我国每年新发肺癌患者超过70万人，发病率和死亡率第一的癌种，而非小细胞肺癌有30-40%是EGFR突变患者。有研究数据显示，如果这部分EGFR突变的患者在一开始就选择一代/二代EGFR-TKI药物（包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）作为一线治疗方案，在产生耐药性后，大约会有四分之三的患者会错失使用三代EGFR-TKI药物奥希替尼治疗的机会。

在2018 ELCC （欧洲肺癌大会）上，一项来自日本真实世界研究数据就显示，所有一线EGFR靶向药耐药后的患者，虽然有84%接受了T790M的检测，但只有25.8%的患者检测出T790M继发突变，而最终能使用上奥希替尼的患者只有23.7%。而此次泰瑞沙一线疗法的获批将改变这种现状。FLAURA临床试验表明，EGFR突变晚期NSCLC患者初始治疗时选择泰瑞沙，可以获得更长的无疾病进展生存期和更高的生活质量。

美亚欧日四大指南力推泰瑞沙作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的首选药物

泰瑞沙一线疗法目前已经在美国、欧盟和日本等超过70个国家和地区获批，并被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《泛亚转移性非小细胞肺癌患者管理临床实践指南》和《日本肺癌指南》均列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的优选推荐药物。

2019年最新版NCCN NSCLC指南指出，在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗可选择的5种药物中，奥希替尼以更好的疗效获得唯一优先（preferred）推荐。同时，最新版ESMO指南新增了奥希替尼的MCBS评分（临床获益程度量表），奥希替尼一线治疗推荐获得MCBS最高分——4分。在2018版的《日本肺癌指南》中，奥希替尼是唯一一个获得1类推荐的EGFR TKI。

另外，由中国CSCO、日本JSMO、韩国KSMO、马来西亚MOS、新加坡SSO及台湾TOS六大肿瘤学会共同参与制定的《Pan-Asia肺癌指南》指出，奥希替尼为1A类推荐，MCBS评分最高（4分），作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗首选推荐。

其实，泰瑞沙40mg和80mg口服片已经在全球70多个国家或地区获批一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，在全球80多个国家或地区获批二线治疗EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，一线和二线治疗的适应症已获批的主要国家和地区包括：美国、日本、中国和欧洲。据悉，泰瑞沙目前还在进行多项新的临床试验，探索其在辅助治疗（ADAURA）、局部晚期不可切除肺癌中的应用（LAURA）以及与其他治疗方案联合（FLAURA-2等）的疗效。（转化医学网360zhyx.com）