Science子刊：深挖“双面蛋白”沦为肿瘤免疫逃逸帮凶的真相

在肿瘤形成初期，T淋巴细胞和自然杀伤细胞可识别肿瘤细胞并将其特异清除，但仍有部分肿瘤细胞可避过免疫监控存活下来，并进一步发展和转移，这就是肿瘤免疫逃逸。该过程是肿瘤形成的关键，相关机制研究已成为肿瘤免疫治疗的重要突破口。近日，剑桥大学和巴塞尔大学的研究人员发现了一条肿瘤免疫逃逸的关键通路，将T细胞呼吸功能受损与免疫抑制紧密联系起来，而在该过程中，著名的“双面蛋白”——TGF-β功不可没。

“双面蛋白”之正——肿瘤早期的抑癌功臣

TGF-β是一种多功能细胞因子，在肿瘤的发生、发展以及转移中都具有重要的作用，也是免疫稳态和免疫耐受的重要促进因子，其对肿瘤的作用是积极还是消极主要取决于细胞的类型、来源分化状态和生长条件。

有研究指出，在肿瘤免疫初期，TGF-β可通过对细胞周期相关蛋白的表达水平和功能的调控来阻滞细胞周期，使细胞停止在G1期。同时，TGF-β还可通过诱导4EBP1和CDK抑制剂的表达来抑制细胞增殖和蛋白翻译，阻止细胞周期进程。此外，TGF-β还抑制了CDK细胞周期蛋白激活关键酶Cdc25a磷酸酶的表达，在多数细胞中还能下调原癌基因c-myc的表达，从而实现对细胞生长的抑制。TGF-β正是通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制炎症因子产生和细胞生长来实现肿瘤抑制，进而避免肿瘤的早期形成。上皮细胞失去对TGF-β抑制增殖的反应是肿瘤发生过程中的标志性事件。换言之，在肿瘤早期，TGF-β表现出的是其“正义”的一面。

“双面蛋白”之邪——肿瘤肆虐的重要帮凶

如果免疫系统没有将肿瘤完全扼杀在摇篮里，随着肿瘤的发展，TGF-β会逐渐进入“黑化”期。研究指出，TGF-β的促癌作用多发生在肿瘤中后期，其中最为严重的功能就是促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

在肿瘤微环境中，TGF-β对免疫抑制起着重要作用，其可直接促进Treg细胞的扩张，抑制效应T细胞和抗原递呈树突状细胞的产生和功能，从而抑制肿瘤特异性免疫。过往我们普遍认为该过程是TGF-β信号通过与相应细胞膜上特异性受体结合发生信号级联反应，依次激活并磷酸化胞内Smad蛋白形成TGF-β-Smad复合物，随后移入细胞核调节相关靶基因转录反应实现的。但是，此次研究结果打破了这个固有印象。

肿瘤来源的TGF-β抑制效应T细胞产生IFN-γ，与Smad磷酸化有关，与核易位无关

肿瘤来源的TGF-β抑制效应T细胞的呼吸作用

研究人员指出，肿瘤发展一段时间后，T细胞上TGF-β受体II（TGF-βRII）会发生特异性缺失，TGF-β会直接进入T细胞，与线粒体中的Smad蛋白结合，使Smad2蛋白发生磷酸化，而Smad2蛋白是线粒体复合物V（ATP合酶）形成的关键分子，磷酸化会使其功能丧失。也就是说，TGF-β实质上是损害了T细胞的ATP偶联呼吸作用，遏制了干扰素-γ（IFN-γ）的产生。也就是说，TGF-β是直接靶向T细胞代谢，通过代谢性麻痹削弱了T细胞功能，而非TGF-β-Smad通路所导致的核易位。TGF-β对T细胞呼吸功能的完全把控，是肿瘤免疫逃逸的重要帮凶。

这是第一次将T细胞代谢与肿瘤免疫逃逸联系起来，提示我们在维持转录活性和抗肿瘤活性的同时，选择性减轻TGF-β诱导的T细胞代谢性麻痹或许是一种有效的癌症治疗策略。但是目前尚未知晓TGF-β调节T细胞代谢的触发因子，维护“双面蛋白”之正、遏制其邪，也是一大难题。相信假以时日，会有更多更为深入的研究为我们做出解答。

参考文献：

Sarah Dimeloe,et al.Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells.Science Signaling  17 Sep 2019.

（转化医学网360zhyx.com）