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腾讯登录《Blood》重磅：葡萄中提取的这种天然化合物，在干细胞基因治疗中大放异彩！
| 导读 | 白藜芦醇作为一种保健品，存在一些水果如葡萄、蓝莓的皮和籽中，据悉可抗氧化、延缓衰老，但其保健效果已跌下”神坛”。然而，天然化合物CaraphenolA，一种白藜芦醇三聚体，却妥妥地在基因治疗上有奇效。 |
白藜芦醇作为一种保健品，存在一些水果如葡萄、蓝莓的皮和籽中，据悉可抗氧化、延缓衰老，但其保健效果已跌下”神坛”。然而，天然化合物Caraphenol A，一种白藜芦醇三聚体，却妥妥地在基因治疗上有奇效。
斯克里普斯研究所的研究人员发现Caraphenol A可以改善慢病毒介导的基因传递效率，缩短基因治疗标准流程时间，改善治疗效果。这项研究发表于近日的《Blood》杂志上。
对于免疫系统缺陷疾病和血源性疾病(如镰状细胞性贫血和白血病)，骨髓移植曾经是主要治疗方法。骨髓移植面临的难题是骨髓来源的稀缺，而基因治疗可以通过对患者自身造血干细胞的基因修饰来实现治疗效果，为患者带来更多选择。
造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)可以自我更新并分化成其它类型的血细胞，基因修饰的造血干细胞在单基因遗传病、肿瘤和感染类疾病的治疗中有很大前景。其治疗流程一般为：从病人的血液中分离出少数造血干细胞，将具有治疗功能的目的基因通过慢病毒载体转入这些细胞；随后，目的基因利用病毒的整合能力整合到基因组上，从而达到治疗效果。然而，造血干细胞具有许多抵御病毒侵染的机制，阻碍病毒进入细胞中，导致病毒介导的基因疗法转染效率低，进而导致治疗标准流程耗时长且费用昂贵。
造血干细胞对病毒攻击有很强的抵抗力,可通过干扰素诱导跨膜蛋白(interferon - induced transmembrane， IFITM)(图中绿色部分)保护自己免受病毒的侵染。
白藜芦醇(resveratrol)是一种葡萄等植物中的天然化合物，也存在于红酒中。Caraphenol A是一种白藜芦醇三聚体，与白藜芦醇类似，也具有抗氧化作用。
Caraphenol A和白藜芦醇(resveratrol)
在该研究中，Torbett和他的团队发现，向人类造血干细胞中加入Caraphenol A和慢病毒载体混合物，细胞会降低其自然防御能力，进而提高基因传递的效率。而且相比其它提高基因传递效率的化合物如环孢菌素、雷帕霉素，Caraphenol A并不会在体内抑制干细胞的增殖。
小鼠实验中，Caraphenol A可提高人HSCs基因传递效率。
这种方法的另一个优势是可以缩短时间。如果能够在更短的时间内完成造血干细胞的基因修饰，那么这些细胞就可以更快地重新给患者使用，而且可以避免干细胞丢失自我更新等特性。因为干细胞体外培养时间越长，越有可能失去原有特性以及治疗功能。
γ-逆转录病毒以及慢病毒载体对造血干细胞(HSCs)的遗传修饰已应用于多种血液病的治疗中。决定治疗效果的一个关键因素依然是HSCs的修饰程度。一些提高转染效率的技术，比如培养过程中添加HSC细胞因子、提高感染复数(multiplicity of infection MOI)或重复侵染、添加提高侵染效率的小分子，都能提高基因传递效率。然而，HSCs抵抗慢病毒基因传递的主要机制仍然是一个悬而未决。
Torbett和他的团队正在进一步研究干细胞对基因修饰抵抗的根本原因，以进一步提高效率，降低治疗成本。许多适用于基因疗法的疾病如单基因遗传病、白血病，大都是在儿童少年期发病，因此急需将此发现从实验室转化到临床应用中。（转化医学网360zhyx.com）
参考文献：
[1]Stosh Ozog et al, Resveratrol trimer enhances gene delivery to hematopoietic stem cells by reducing antiviral restriction at endosomes, Blood (2019).
DOI: 10.1182/blood.2019000040
[2]https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20191017-torbett-genetherapy.html
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