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肠道菌群又“玄学”了！这回说不定能告别化疗中枢神经毒性......

首页 » 《转》译 2019-11-14 转化医学网赞(2)

导读	化疗是恶性肿瘤常用的治疗手段，由其引起的中枢神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应。近年来，有关其毒性机制的研究虽已广泛开展，但目前尚未明确其准确原理，亦无可以全面替代化疗的有效治疗方法，导致患者的生活质量和治疗进程大受影响。

导读：化疗是恶性肿瘤常用的治疗手段，由其引起的中枢神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应。近年来，有关其毒性机制的研究虽已广泛开展，但目前尚未明确其准确原理，亦无可以全面替代化疗的有效治疗方法，导致患者的生活质量和治疗进程大受影响。

近日，美国俄亥俄州立大学的研究人员深入分析了化疗的中枢神经毒性机制，也来了一次“遇事不决，就上肠道菌群”，结果发现肠道菌群的确是化疗产生中枢神经毒性的重要“中间商”，而若能控制这个“奸商”搞出来的“差价”，也许我们离告别化疗中枢神经毒性就不远了。

化疗中枢神经毒性——谁把药物毒性“卖给”了中枢神经系统？

我们知道，血浆与脑细胞之间存在一个重要屏障——血脑屏障，这是维持脑组织内环境稳定的重要结构，正常情况下可将大部分化疗药物隔绝于脑组织之外。但是，中枢神经毒性却是铂类、紫杉烷类和长春新碱类化疗药物常见的不良反应，严重者可导致中枢神经或小脑受损，出现记忆力下降和痴呆等症状。

以血脑屏障的强大功能，纵然有极少量化疗药物可因血脑屏障的遗传改变而进入中枢神经系统，所导致的中枢神经毒性也不应该如此之广泛巨大。然而，这些毒性却已经严重限制了化疗药物的使用剂量，甚至让患者不得不停药，对患者的心理、生理以及生活质量产生了严重损害。尤其是化疗脑，让许多患者在化疗后出现记忆力、注意力、执行力、集中力、推理能力、空间感的损害和其他认知功能的下降，甚至发展为认知功能障碍，这就让人不得不怀疑，是否有另外一条不经血脑屏障的通路，将化疗毒性“卖给”了脑组织，进而影响了中枢神经系统的认知能力呢？

肠道菌群——化疗药和脑组织间的“中间商”

说到大脑的各项认知能力，我们就不得不提最近研究得如火如荼的微生物-肠道-行为轴。微生物-肠-行为轴是一个动态的双向信号通路，广义上是由肠道微生物、上皮细胞、肝脏、副交感神经和交感神经系统、大脑和脊髓、神经内分泌连接、代谢物、细胞因子、神经肽和信号分子等共同组成的复杂网络，这条通路是前额皮层(PFC)中髓鞘形成和行为反应之间的联系，而通路的起始与核心，正是我们耳熟能详的另一个名词——肠道菌群。换言之，肠道菌群可以调节大脑的认知能力，那么，化疗是否对肠道菌群有所影响呢？若有，这种影响能否传递至大脑呢？

第一个问题的答案毋庸置疑。化疗作为临床治疗恶性肿瘤最常见的方法之一，其在杀伤杀死肿瘤细胞的同时导致肠道菌群结构、通透性发生变化，同时导致肠道免疫失衡和肠粘膜损伤，研究人员指出，化疗造成的肠道菌群紊乱可能是其毒副反应的重要机制，而中枢神经毒性正是化疗“毒副作用”之一。

化疗药物通过肠道菌群产生中枢神经毒性

研究人员发现，化疗药物可导致肠道通透性改变，使得部分肠道菌群脱离肠道组织，这些“逃离”的肠道菌群会触发免疫系统产生免疫反应，同时肠道中的菌群构成被打乱，紊乱的菌群信号和这些免疫信号就可以通过微生物-肠道-行为轴传递至大脑，进而引起小胶质细胞的大量活化，使得脑部炎症反应无节制爆发。

而这些炎症反应多是在认知相关区域发生，受伤的自然也是这些脑组织。而且，这些炎症反应不仅仅会严重伤害与认知有关的脑组织，对血脑屏障也产生了巨大破坏，这就导致更多的化疗药物直接进入脑组织，加速了化疗脑的到来。

这项研究为防治化疗的中枢神经毒性提供了一个新思路——调节肠道菌群。若利用得当，或许告别化疗中枢神经毒性将不再是天方夜谭。但是，这一切仅停留于动物模型中的假设，仍需要更多实验加以证实，相信不久的将来，会有更多好消息传来。

参考文献：

B. R. Loman,et al.Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in female mice.Scientific Reports volume 9, Article number: 16490 (2019).