Cancer Discovery：新靶点助力告别免疫逃逸！

机体免疫系统具有免疫监视功能。当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并特异性清除这些“非己”细胞。但肿瘤细胞仍可在机体内生长，表明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制使机体下调有效的抗肿瘤免疫应答。其中肿瘤细胞自身修饰变化引起的抑制细胞活化是肿瘤免疫逃逸的重要机制，目前虽已发现不少相关通路，但仍只是冰山一角。

近日，QIMR Berghofer医学研究所的研究人员成功为该机制研究添砖加瓦。他们发现一种易被人忽略的调节性T细胞——MAIT细胞可在肿瘤细胞表面因子MR1分子的作用下促进免疫逃逸，同时指出可将MR1分子作为肿瘤治疗的新型靶标，有望显著遏制肿瘤免疫逃逸，助力提高肿瘤治疗疗效并改善患者预后。

调节性T细胞(Treg细胞)：肿瘤免疫逃逸的“大功臣”

肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体一方面可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生，另一方面也可通过多种机制逃避机体免疫的识别和攻击。肿瘤的发生与否及转归如何都取决于这两方面的总体作用。肿瘤细胞通过主动诱导机体免疫耐受解除机体对其的免疫监视是肿瘤发生、转移和复发的重要原因之一。

Treg细胞是一群具有免疫抑制功能的T细胞亚群,在维持自身免疫稳定、肿瘤免疫耐受及肿瘤免疫逃逸等方面发挥着重要作用。有研究证实肿瘤局部微环境中Treg细胞的数量比例显著升高，通过消除体内的Treg细胞能有效增强机体的抗肿瘤免疫功能。Treg细胞既可为CD4+T细胞，亦可为CD8+T细胞。Treg细胞通过抑制效应性T细胞的增殖、活化，进而抑制Th1细胞因子分泌，从而抑制机体抗肿瘤免疫应答。简而言之，Treg细胞在肿瘤免疫逃逸的进程中“功不可没”。不同Treg细胞作用机制各有不同，但都需要来自肿瘤的激活剂。这个激活剂是Treg细胞发挥抑制作用的关键，也是相关靶向治疗的重要靶点。

MR1分子——叫醒MAIT细胞的“闹钟”

Treg细胞是维持机体免疫耐受的重要因素之一，它由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫力。MAIT细胞是一种易被忽略的Treg细胞，占T细胞的10%，有研究证实其可通过与效应性淋巴细胞的紧密接触、分泌抑制性细胞因子和与抗原提呈细胞的作用来抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤作用。那么，MAIT细胞是如何激活的呢？

肿瘤MR1的表达对MAIT细胞的抑制功能至关重要

MR1分子抗体抑制肿瘤生长

研究人员发现，许多肿瘤细胞表面皆广泛表达MR1分子。MR1是一种进化上高度保守的非经典MHC-Ⅰb分子，是MAIT细胞的限制性分子，可特异性呈递核黄素代谢中间物、以依赖IL-17的方式激活MAIT细胞并使之发挥免疫抑制功能。换言之，MR1分子正是叫醒MAIT细胞的“闹钟”。他们指出，针对MR1分子的抗体可显著抑制肿瘤的免疫逃逸，重新活化T细胞和NK细胞，进而杀伤肿瘤，改善肿瘤预后。

这项研究为肿瘤免疫治疗提供了一个新的靶点，虽然不是万能，但对表达MR1分子的肿瘤疗效可观，MR1分子也可作为筛选免疫治疗手段的一种新型标志物。这些结果极大地鼓舞了我们战胜肿瘤的信心，虽然每次进步可能都只是冰山一角，但水滴石穿，所有的进步有朝一日定能累积成一把利刃，为我们破开肿瘤的阴霾，带来希望。相信这一日不会太远。

参考文献：

Juming Yan, et al.MAIT cells promote tumor initiation, growth and metastases via tumor MR1.Cancer Discovery.December 11, 2019.

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