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腾讯登录盘点 | 2019十大热门综述文章
| 导读 | 转化医学网整理了10篇2019年大热的综述文章，内容涉及基因编辑、免疫治疗、干细胞疗法、表观遗传学等领域。 |
2020年已经到了好几天了，但是对于“2020年”这个称呼，大家好像还不太习惯。基础研究领域也是一样，当我们还沉浸在上一次进展的余温中，新的热点已经悄然而至。研究不止，突破不断！转化医学网整理了10篇2019年大热的综述文章，内容涉及基因编辑、免疫治疗、干细胞疗法、表观遗传学等领域。
01 Nat Biotech综述 | 基因编辑在免疫细胞治疗中的应用
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0137-8
基因编辑的免疫细胞已经作为“活体药物”用于血液肿瘤的治疗。基因编辑细胞的首个成功案例就是利用病毒载体插入CAR（chimeric antigen receptor），使自体T细胞获得靶向肿瘤抗原的特异性。CAR-T细胞成功的临床案例证明在体外进行基因修饰是安全可实现的，且具有显著的持久的抗肿瘤效果。
CAR-T在治疗血液肿瘤上效果显著，靶向CD19的CAR-T用于治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病，缓解效率达到80%。为了扩展CAR-T在其他疾病的使用，研究人员在靶向抗原、与小分子药物等传统治疗方法的联合、下一代CAR的开发等方面进行积极探索。
6月3日，来自哈佛医学院和麻省综合医院的Stefanie R. Bailey和Marcela V. Maus在Nature biotechnology杂志上发表综述文章Gene editing forimmune cell therapies，详细讨论了基于免疫细胞（包括T、NK、单核细胞）、造血干细胞HSCs、诱导多能干细胞开发的细胞疗法中目前使用的合成生物学和基因编辑的策略及未来发展方向；探讨了细胞治疗在肿瘤、免疫耐受、感染性疾病和再生医学中的潜在利用价值。
总体来讲，CD19-CAR-T在临床上显著的抗肿瘤效果促进免疫细胞编辑领域的快速发展，也推动CAR的设计和递送系统领域的创新。在NK、巨噬细胞、干细胞等不同种类中的编辑更是将免疫细胞治疗从抗肿瘤免疫扩展到感染性疾病、自身免疫病的治疗。使用基因编辑技术改造免疫细胞具有非常可观的应用前景。
02 Cell综述丨细胞自噬与疾病
Beth Levine and Guido Kroemer. (2019). Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective.
细胞自噬，是细胞内容物（Cargo）被运输到溶酶体并降解的过程，在正常情况下可以清除细胞内功能异常的蛋白、器官以及微生物。这一过程对维持细胞、组织以及器官的稳态至关重要。细胞自噬受到自噬相关基因（autophagy-related genes, ATG）的严密调控，当这些基因发生突变会诱发一系列疾病包括神经退行性疾病、炎症甚至癌症。
那么这些ATG都具有什么样的功能以及与疾病的关系是怎样的？
早在2008年，细胞自噬与凋亡领域的两位资深学者Beth Levine就与Guido Kroemer合作在Cell上发表了一篇题为Autophagy in the Pathogenesis of Disease的综述，目前该论文被引次数超过5000次，是自噬领域中的经典综述论文。2019年新年伊始，Beth Levine与Guido Kroemer合作在Cell上发表了一篇题为Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective的综述，总结了这十年来细胞自噬相关基因功能方面的研究。
03 Nat Cell Bio综述 | 干细胞疗法研究进展
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0344-z
近三十年来，与干细胞治疗相关的研究如火如荼，在临床应用上展现出了一定的潜力，尤其是针对遗传病和退行性疾病具有独特优势。同时，随着细胞重编程技术和基因编辑技术的进步，成体干细胞及体细胞诱导的多能干细胞也将进一步助推干细胞疗法。然而，尽管近些年来与细胞治疗、基因治疗等相关的临床实验注册数目呈现指数型增长，其中证明有效的病例数目有限，很多临床试验背后的科学依据并不清楚，需要更加谨慎的审视。
来自意大利摩德纳大学再生医学中心的干细胞专家Michele De Luca博士领衔在Nature Cell Biology上发表题为Advances in stem cell research and therapeuticdevelopment 的综述，概括了近些年来基于不同类型干细胞的临床治疗案例和一些正在进行或即将进行的临床试验，同时分析了这些临床应用背后的科学依据，试验方法以及需要提出的问题。干细胞疗法的成功案例背后都有着数十年的深入的基础研究作为铺垫，其中包括干细胞本身的生物学特性、分化谱系及信号传导机制。同时，这些成功也需要切实可行的临床治疗方案。
造血干细胞移植只需要相对简单的静脉注射即可，表皮干细胞则需要移植到皮肤合适的位置，而中枢神经系统相关的干细胞治疗操作更为复杂。除细胞移植之外，干细胞疗法还涉及到如何在移植之前清除患者体内已有的干细胞，尤其是骨骼肌干细胞。最后，我们如果能够从成功案例中制定一套完善的评价标准，便可以将其推而广之到其他的干细胞及基因治疗中，推动其发展。
04 Nat Cell Biol综述 | 细胞周期与干细胞的增殖、多能性和分化
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0384-4
细胞周期运行机制，是细胞分裂的驱动力，其核心包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和其他组成部分。越来越多的证据表明，不同的细胞有不同的细胞周期运行机制，尤其是干细胞，周期运行模式独特；同时近年研究又表明，这些独特的细胞周期运行方式与干细胞的自我更新和多向分化潜能等特性和功能有关。从细胞周期研究的角度，来探索认识干细胞中的生命活动，将对干细胞研究和应用领域起到重要推动作用。
9月2日，美国哈佛大学医学院Piotr Sicinski教授联合中国东北大学生命科学与健康学院刘丽君教授在Nature Cell Biology杂志发表了一篇题为The Cell Cycle in Stem Cell Proliferation, Pluripotency and Differentiation的综述，详细讨论总结了细胞周期运行机制在胚胎干细胞、诱导性多能干细胞或胚胎神经干/祖细胞中，如何参与并调控细胞增殖、多能性和细胞命运决定等过程。
05 人工智能助推新药研发丨综述
https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.06.004
人工智能（AI）在各行各业起着越来越重要的作用。从图像与声音的识别到无人汽车和无人机的制造，AI技术都功不可没。近年来，随着AI在计算生物学领域的突破与应用，利用AI加速新药研发成为AI应用领域的一个热门方向。
传统的新药研发平均需要12年的时间和20-30亿美金的投入。光临床前期研究平均就需要花费5-6年的时间。如何加速新药研发进程，已经成为各大制药公司迫切需要解决的战略性问题。在此大背景环境下，AI在临床前新药研发中的应用优势得到突出体现。
7月15日，中科院深圳先进技术研究院计算机辅助药物设计中心的袁曙光课题组带领团队，在Trends in Pharmacological Sciences上发表题为Advancing Drug Discovery via ArtificialIntelligence （利用人工智能助推新药研发）的综述性论文。作者结合自身的药物研发成功经验，系统介绍了如何利用AI来完成临床前新药创新。
AI 在临床前的各个阶段都发挥着举足轻重的作用，包括：药物作用靶标的预测、药物分子结合位点预测、靶标蛋白三维结构预测、计算机虚拟筛选、海量虚拟数据的构建、药物分子适应症的预测、化学合成布局、药物分子结构改造、药物毒理毒性预测、药物分子水溶性预测、以及临床前药物研发最后期的分子晶形预测等。与传统新药研发管线比，基于AI和生物计算的新药研发管线平均1-2年就可以完成临床前药物研发。
06 Nature综述 | 延缓衰老从理论到实践
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
上世纪末，Tom Johnson和Cynthia Kenyon以秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为研究对象先后发现，抑制age-1和daf-2可以引起近乎两倍的寿命延长。这些里程碑式的科学发现引领我们进入人类健康研究的新时代。
7月10日，美国巴克衰老研究所所长Eric Verdin 及多名衰老研究领域的专家在Nature上推出From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing的专题综述。综述提出，在过去的40年里，医学的发展经历了一种渐进式的转变，从“sick care”（疾病发生后再进行治疗）转变成“health care”（识别疾病发生前特有的表征，对疾病进行预防）。例如，胆固醇含量升高及血压升高都不是疾病，但是这两者却是心肌梗塞和中风疾病发生的主要表征。同样地，衰老严格意义上也不是一种疾病，但是多种慢性疾病都会伴随着年龄的增长呈现很高的发病率。
识别衰老的生物学标志物可以帮助我们更好的寻找延缓衰老的方法，降低衰老相关疾病的发病率。衰老进程是一个非常复杂的过程，多年来识别衰老的生物学标志物仍旧是一个尚未攻克的难题。
07综述 | NIH表观遗传组学蓝图计划的成功
https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaaw6507
7月10日，来自美国NIH的Ananda L. Roy团队在Science Advances上发表了题为The NIH Common Fund/Roadmap Epigenomics Program: Successesof a comprehensive consortium的综述文章，回顾了NIH表观遗传组学蓝图计划（Roadmap）启动的契机和总体目标；介绍了表观遗传组学项目的成果：参考表观遗传组、国际间表观遗传的合作研究、疾病的表观遗传基础和新型表观遗传标志物的发现、表观遗传研究技术的发展等；总结了项目实行过程中的经验和教训。
表观遗传组学是研究DNA和组蛋白修饰的科学。DNA修饰及组蛋白修饰能够改变基因组信息的读取和书写，在不改变DNA序列的前提下，调控染色体结构、基因活性和基因表达。
表观遗传调控基因表达的研究可以追溯到1970年代到1980年代，但直至2000年代早期才出现全基因组水平研究表观修饰的方法。随着DNA测序技术的进步，亚硫酸氢钠测序法、染色质免疫沉淀测序法的发展及高度特异性识别组蛋白修饰抗体的产生，都为我们描绘细胞特异的表观遗传地图提供了契机。所以，对表观遗传组学领域里存在关键性科学问题的不断挑战、大量的科研界关注及NIH对该领域研究的资助，三者推动了NIH表观遗传组学蓝图计划（the NIH Roadmap Epigenomics Program）。
综述中提到，Roadmap计划所关注的技术发展主要在如何提高检测或操纵表观遗传的效率。创新性的检测技术包括MethyIC-seq、质谱法纯化染色质（chromatin affinity purification with mass spectrometry）、表观修饰催化酶的活体影像学。对表观修饰进行基因位点特异或标志物特异的操纵技术包括光诱导的CRISPR-Cas9技术控制内源基因的激活、CRISPR-Cas9乙酰基转移酶技术进行表观遗传组编辑来沉默远端的调控元件。这些研究丰富了表观遗传编辑的技术手段，有助于未来以基因组和表观遗传组为基础的治疗，推动了Somatic Cell Genome Editing项目的开展。
08 Cancer Cell综述 | 通过靶向铁死亡消除肿瘤
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.04.002
肿瘤研究中的一个关键挑战是——在保持健康细胞完整的同时如何有效杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞经常在死亡机制方面有缺陷，而这也是治疗失效的一个主要原因。
为了满足生长需要，与普通的非肿瘤细胞相比，肿瘤细胞对铁的需求更高。这种对铁的依赖使得肿瘤细胞更容易发生铁催化的坏死，即铁死亡（最近Nature杂志背靠背发表两篇铁死亡的文章将该领域又向前推动了一大步。从FDA（食品药品管理局）许可的药物中鉴定铁死亡的诱导物，有希望通过诱发铁死亡杀死治疗失效的肿瘤，使得铁死亡成为治疗肿瘤的一个有前景的新方案。
5月16日，来自比利时的Tom Vanden Berghe团队在Cancer Cell上发表了综述文章Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer。在这篇综述中，作者们首先简单描述了目前对铁死亡的诱导、执行、调节的分子机制的理解。接下来，详细描述了依赖诱导铁死亡的肿瘤治疗策略，并展望了这个新领域的未来。
已有证据显示，通过铁死亡可以在实验肿瘤模型中发挥抗肿瘤效果。治疗抵抗的肿瘤对铁死亡的脆弱性以及发现FDA批准的药物altretamine、sorafenib和硅纳米颗粒在肿瘤中可以作为铁死亡诱导剂，使我们对铁死亡治疗肿瘤的潜力产生了很高的期待。然而，还有很多问题需要进一步阐明。
能用铁死亡进行治疗的肿瘤的特征是什么？在临床前和肿瘤临床治疗中，如何有效防控诱导铁死亡潜在的副作用？多大程度的肿瘤突变谱会影响肿瘤对铁死亡的敏感性？通过表观编辑，肿瘤会变得对铁死亡敏感吗？铁死亡的免疫原性怎样？诱导铁死亡和免疫疗法相比哪一个效果好？为了控制对铁死亡的敏感性，肿瘤细胞脂质代谢的可塑性是什么？
考虑到GPX4抑制剂在治疗抵抗肿瘤中的效果，开发和优化靶向GPX4的化合物将面临改善药代动力学和靶向性的挑战。从这个方面来说，纳米医学因其更好的效果和提高的靶向性降低了系统毒性、提高了安全性，成为开发铁死亡的好方案。
除了抗肿瘤的作用，铁死亡的生理功能是什么？铁死亡为什么是进化保守的？脂质过氧化反应在多大程度上与铁死亡功能相关？脂质过氧化反应是膜透化的原因吗？脂质加合物诱导的膜蛋白修饰对于通道、孔或受体的功能改变是必需的吗？现在大多数机制研究中用到的脂质过氧化物荧光检测方法是否能精确测定细胞脂质的过氧化物？亲脂自由基诱饵对于控制脂质氧自由基、脂质过氧化物和铁死亡诱导的损伤有什么治疗潜力？为了提高对难治肿瘤的应答，更详尽的机制研究和实时铁死亡诊断工具是必需的。
09 Nat Rev Genetics综述 | 环状RNA的合成与功能
https://www.nature.com/articles/s41576-019-0158-7
环状RNA(circular RNA,circRNA)是一种新兴的内源性非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)，是继microRNA (miRNA)以及long noncoding RNA (IncRNA)后非编码RNA家族中极具研究潜力的新成员。越来越多的研究表明，环状RNA具有种类丰富、结构稳定、序列保守以及细胞或组织特异性表达等特点。
近年来，随着RNA研究技术的进步，研究者们在多种生物中发现了数量众多的环状RNA，且发现它们具有重要的生物学功能，例如作为天然小RNA(miRNA)海绵体吸附并调控miRNA的活性，与转录调控元件结合或与蛋白互作调控基因的转录等。已有研究表明，环状RNA与糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病和癌症等疾病有关，因此具有重要的研究价值。此外，环状RNA的广泛表达和疾病调控机制使其成为多种疾病的功能生物标志物和治疗靶点。
丹麦奥胡斯大学分子生物学和遗传学(MBG)系Lasse Kristensen等研究人员在Nature Revies Genetics杂志上发表题为The biogenesis, biology andcharacterization of circular RNAs综述。在这篇综述中，作者首先介绍了环状RNA的生物发生及特征，随后介绍了环状RNA的鉴定方法，并对环状RNA涉及的生物学功能以及目前确定其功能的研究方法进行了详细总结。
文章总结道，环状RNA研究领域的最新进展已经揭示了环状RNA生物发生和生物学方面的核心内容，但要了解这些分子在健康组织和疾病中的调控和功能，仍需要进行更加深入的研究。在特定细胞类型或亚克隆中确定空间和时间基因表达模式，特别是在单细胞水平上，将有助于这项工作。目前，单细胞RNA-seq仅在两个研究中仅被用于检测环状RNA，但在未来可能会被更多地用于环状RNA的生物学研究。另一项很有前途的技术，数字空间剖面是基于NanoString技术的一个名为GeoMx数字空间剖面仪的平台，该平台支持在福尔马林固定石蜡包埋组织玻片上对用户感兴趣的定义区域的蛋白质或mRNA进行高度复用和空间解析的数字分析。
在未来，我们希望这项技术能够应用到对环状RNA的量化。最后，Oxford Nanopore MinION技术已经被用于环状RNA的扩增测序，并有望在不久的将来应用于全基因组的环状RNA测序，该技术可以提供非常长的读序，因此可以解决内部剪接模式的问题。
10 综述 | 肿瘤转移的器官亲和性：重新梳理种子-土壤假说
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.04.012
肿瘤转移是癌症发展过程中最致命的阶段并且导致了癌症引起的绝大部分死亡病例。通过临床观察，人们发现了肿瘤转移有器官特异性，称为“器官亲和性（organotropism）”。即不同类型的肿瘤倾向于转移到不同的器官，例如前列腺癌主要转移到骨，葡萄膜黑色素瘤通常转移到肝脏。同一种癌症的不同亚型也会有不同的亲器官性，例如腔上皮型乳腺癌很大一部分转移到骨，然而三阴型乳腺癌更容易转移到内脏器官。因此，阐明肿瘤转移器官亲和性的机制可以帮助发现新的治疗靶点和方案。
7月份，美国贝勒医学院张翔教授（第一作者为高阳博士）在Developmental Cell 杂志上发表综述Metastasis Organotropism: Redefining the Congenial Soil，总结了有关于肿瘤转移器官亲和性的近期研究，包括肿瘤内在因子、器官的特异性以及肿瘤细胞与器官之间的互作。对器官的代谢变化，免疫环境和上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition , EMT）这三个方面的深入了解可能会开启有关肿瘤转移亲器官性的新的研究方向。
综述归纳出：通过种子预筛选或者形成预转移微环境，肿瘤器官亲和性转移可能在肿瘤细胞扩散之前就已经形成。这些机制可能解释了为什么肿瘤器官亲和性转移经常与原发肿瘤的特异性基因表达相关；特定的趋化因子和吸附因子会促进弥散性肿瘤细胞停留在一些器官里。这个过程可能模拟了免疫细胞定位目标器官；不同器官的血管结构对于肿瘤细胞外渗有不同的要求。
比如说，有些复杂的血管构造会选择性地使某些能够突破血管上皮连接的肿瘤细胞通过；器官里的特殊细胞群及其产生的分泌物和胞外基质会决定到达该器官的肿瘤细胞的初始命运。
值得注意的是，即使在同一种组织里，不同的微环境有可能导致截然不同的境遇。因此，精准定位分析不同器官里的微环境非常重要，尤其是对于理解肿瘤细胞早期定殖这个过程；肿瘤细胞挟持正常细胞并改变微环境的能力决定了它们是否可以建立明显的转移灶。肿瘤细胞与携带肿瘤细胞微环境之间的互作可能导致彼此相互促进的恶性循环，使其难以治愈；最后，种子（肿瘤细胞）与土壤（特定器官）之间的互作是动态变化着的，并且可以在定殖过程中不停的进化。（转化医学网360zhyx.com）
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