【Cell子刊】躲猫猫！删去一个基因令胰岛β细胞“遁形”，或成防治1型糖尿病的迂回路线

  1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫疾病，其中产生胰岛素的胰岛β细胞被自身反应性免疫细胞靶向杀伤。目前认为，遗传和环境因素在T1D发病中起重要作用，尤其是病毒感染，毒素、活性氧（ROS）和慢性炎症等，这些也是公认的细胞内质网应激的触发因素。
  内质网应激引起未折叠的蛋白释放（UPR），在轻度应激初期促进细胞存活，但在长期应激中促进细胞凋亡；这一过程通过肌醇依赖蛋白1（IRE1）、类蛋白激酶RNA样的ER激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）起作用。研究证据表明，胰岛β细胞参与自身免疫，可能就是通过自身IRE1α基因介导的内质网应激而启动和发展的。
  因此，Engin团队采用一种注定会发展出1型糖尿病的转基因鼠模型，在免疫系统对胰岛β细胞展开攻击之前，敲除其β细胞中IRE1α基因。Engin本以为该基因的敲除会导致β的死亡和糖尿病加重，但出人意料的是，β细胞不仅躲避免疫攻击而存活了下来，而且在仅持续数周高血糖后就恢复了胰岛素的分泌功能。

  敲除β细胞IRE1α基因防止小鼠1型糖尿病产生

       那么，β细胞在这数周中发生了哪些神奇的变化呢？本文第一作者，研究生Hugo Lee说：“一旦我们删除了这个基因，β细胞似乎就开启了「伪装」技能。β细胞上脱掉成熟的标签，去分化并展现出祖细胞的特征，同时还表达除胰岛素外的其他细胞分泌的激素。”

  对胰岛细胞表面标签和激素表达的RNA测序结果

       β细胞去分化的“瞒天过海”招数似乎能改变T细胞的反应。Engin说，它们去分化时，将暂时丧失典型的β细胞的功能，同时自身抗原和MHC I类组分的基因表达显着减少，免疫抑制标志物上调。β细胞不再呐喊“来吃我吧！”。恩金说：“相关信号的下降，实际上也在改变T细胞的致糖尿病活性；T细胞不再把β细胞当作攻击目标。
  T细胞的活性改变不会反弹，在整个实验过程中都不会再去侵染β细胞。恩金说，更令人称奇的是，即使在数周后β细胞恢复了细胞表面的标签和功能，T细胞也依旧相安无事。“治疗小鼠T细胞在至少一年内不展现致糖尿病的活性，就好比人类的40到50年后一样。”几乎说明这种疗法预防1型糖尿病一劳永逸。

  敲除IRE1α基因的β细胞中与免疫信号相关基因表达下调

      目前有两种针对1型糖尿病的药物正处于临床实验阶段，包括Engin在哈佛大学研究时发现的小分子化合物，TUDCA；其正是作用于内质网应急通路，改善未折叠蛋白释放的分子伴侣，用于治疗1型糖尿病发病初期的患者。
  Engin认为，1型糖尿病高风险的个体是可以通过筛查预测的。“他们的血清中有自身抗体，这意味着我们实际上可以确定哪些人将在几年内患上1型糖尿病。”结合本研究的结论，在免疫浸润前率先对胰岛β细胞作去分化保护，可能大大降低高危人群的发病风险；这种“迂回作战”的疗法对其他自身免疫病的治疗都是一种新的启迪。