【新发现】“女性的福音”——微生物组可能是鉴定感染HPV前期癌症风险的关键

高危HPV持续性感染是宫颈癌必要条件，如能在癌前病变期间通过加强宫颈癌知识的普及，定期妇检、普查TCT，必要时配合高危HPV检测，则能达到预防和早期发现宫颈癌的目的。阴道菌群（Vaginal Microbiota）以往认识并不多，近年来越来越受到关注，尤其是随着微生物组学的兴起。先前韩国有一项研究，是对双胞胎感染HPV差异的研究，认为阴道内微生物态，确实与HPV感染有关。那么，微生物组是否真的可以利用起来以预防HPV感染呢？

近日，根据Robert Burk和Mykhaylo Usyk于3月26日在公开获取的PLOS Pathogens杂志上发表的一项研究，宫颈阴道微生物组中的加德纳氏菌细菌可以作为生物标志物，以识别感染人乳头瘤病毒（HPV）的女性，这些女性有发展为癌前期的风险。这些发现可能促成操纵微生物组以预防疾病进展的治疗策略。

HPV感染是最常见的性传播感染之一，也是宫颈癌的病因。但仍不清楚为什么只有一小部分高危HPV感染会发展为宫颈癌。为了调查宫颈阴道微生物组的潜在作用，Burk，Usyk及其合作者评估了来自273名患有高危HPV感染并参加哥斯达黎加HPV疫苗试验的妇女的宫颈样本。

高危型人乳头瘤病毒（HPV）引起的持续性宫颈感染可导致几乎所有宫颈癌及其早期病变。大多数性行为活跃的女性在她们生命中的某个时刻感染了人乳头瘤病毒，而且绝大多数感染在几个月内被清除。然而，有一部分女性会发展成持续性的HPV感染，使她们处于宫颈癌前病变和癌症的高风险中。

与高危型HPV感染结果相关的非病毒因子（HPV共因子）尚未完全阐明。吸烟、使用激素避孕药和分娩与癌前病变和癌症的发生有关；全身和局部免疫反应被认为对清除和控制感染（坚持与清除）很重要。此外，特定的宿主免疫调节等位基因（如人类白细胞抗原）与宫颈癌风险相关。

CVM多样性增加与HR-HPV感染和/或宫颈异常（与HPV阴性相比）的患病率之间的关系在一些研究中已被报道。高丰度的crispatus已被证明与较低的HPV患病率和较高的正常细胞学检测有关。与短期使用相比，长期使用含乳酸杆菌的阴道益生菌与提高HPV清除率相关。然而，关于CVM多样性和严重性的关联性的证据是相互矛盾的。

在当前的研究中，研究人员利用一项大型随机HPV疫苗试验安慰剂组的纵向数据和样本，研究CVM对高危型HPV感染自然史的影响：1）进展为宫颈癌前病变，2）病毒持续性，3）病毒清除。

受试者特征及宫颈阴道微生物群特征

图2

图2总结了CVT组在V1和V2时三个分类高危型HPV结局（见图1）的细菌香农多样性测量。α多样性分析没有显示在V1时细菌Shannonα多样性有任何显著差异（趋势p=0.52）。根据香农多样性指数（趋势p=0.024），在第2代时，多样性有显著的上升趋势。

图3

为了评估宫颈阴道微生物群的整体结构，研究人员对所有可用样本（n=539）进行了分层聚类（图3）。这项分析揭示了四种不同的细菌群落状态类型（CSTs）。两个CST以乳酸杆菌属（Lactobacillus iners，143/539，26.5%和crispatus，83/539，15.4%）为主，一个CST以阴道加德纳菌属（gardnella vaginalis，94/539，17.4%）为主，另一个CST不含主要类群，但具有高度多样性的微生物群（219/539，40.6%）。

图4 热图显示了研究对象中发现的前20种真菌

图4显示了基于检测到的真菌种类的层次聚类结果。白色念珠菌是优势真菌类群。在真菌类群方面，似乎有一个以白色念珠菌为主的单一分支（43/208，20.7%），一个以未知真菌种类为主（12/208，5.8%），一个由多种真菌群落组成（153/208，73.6%）。

图5：广义线性模型（GLM）结果显示关键微生物组分的优势比与CIN2+的进展相关。

图5显示了结果GLM分析的模型估计。多元分析显示V1乳酸杆菌（属）丰度，OR=0.41（0.22-0.79），V1真菌物种多样性，OR=0.90（0.82-1.00）和输入的V1细胞运动途径OR=0.75（0.62-0.92）具有显著的保护作用。此外，该模型显示，V2微生物多样性是CIN2+进展的一个显著危险因素，OR=1.17（1.02–1.29）。

以往的横断面研究分析了宫颈阴道微生物群与HPV感染结局之间的关系，一致认为加德纳菌是与CIN2+相关的关键生物标记物。利用下一代测序和其他微生物组分析方法的研究报告了这一点。研究人员提供的数据表明，加德纳菌实际上与CIN2+病变有关，但并不是直接导致CIN2+病变，而是随着时间的推移。

结论

研究人员发现丰富的乳酸杆菌与清除高危HPV感染有关。相比之下，加德纳菌是高危HPV进展的主要生物标志物。进一步的分析表明，加德纳菌的影响是由宫颈阴道细菌多样性的增加介导的，而这种变化直接发生在持续感染发展为癌前期之前。研究结果表明，监测加德纳菌的存在以及随后微生物多样性的升高可用于鉴定患有持续发展为癌前危险的持续高危HPV感染的女性。如果未来的研究支持宫颈阴道微生物组与疾病进展的因果关系，那么可能有可能以激活局部免疫反应并预防疾病进展的方式操纵宫颈阴道微生物组。

研究人员前瞻性地证明，持续高危HPV感染发展为宫颈癌的部分原因是宫颈阴道微生物群的独特特征。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-03-microbiome-key-hpv-infected-women-pre-cancer.html

【2】Mykhaylo Usyk et al. Cervicovaginal microbiome and natural history of HPV in a longitudinal study. Plos Pathogens.26 March, 2020.