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腾讯登录【Nature】COVID-19是如何杀人的?不确定性阻碍了医生选择治疗方案的能力
| 导读 | 最近的新冠肺炎疫情让大家人心惶惶，都开始关注日常防护和自身免疫力的重要性。免疫系统是我们我们抗击外来病原体入侵最重要的一道屏障，一般情况下免疫系统会把进入我们身体的绝大部分微生物都杀灭。全世界正在寻找治疗COVID-19的药物，但这些药物可能会破坏人体自身对抗冠状病毒的能力。 |
COVID-19究竟是如何杀人的？不确定性到底是病毒本身，还是一个人的免疫系统反应，最终破坏了患者的器官，这让医生很难确定治疗新冠病毒危重病人的最佳方式。寻求抑制免疫反应的药物，但是这也削弱了自身对抗冠状病毒的免疫。
临床数据表明，免疫系统在新冠病毒感染者的减少和死亡中起着一定的作用。这也刺激了对诸如类固醇等抑制免疫反应的治疗方法的推动。但是其中一些疗法会广泛地抑制免疫系统，让人担心它们实际上可能会阻碍人体控制病毒感染的能力。
“我最担心的就是这会走向一个极端，人们会想尽一切办法去关闭免疫应答，”位于美国加州山景城IGM生物科学公司的免疫学家兼首席医药官丹尼尔· 陈（Daniel Chen）表示，“你不能在免疫系统与感染作斗争的时候将其摧毁。”
争先治疗
当新冠病毒患者如洪水般涌入全球各地的医院时，医生们正艰难地搜集不完整数据和未经同行评审的预印本资料，努力寻找帮助治疗患者的方法，并在社交媒体上分享经验。一些人正在尝试未经证实的鸡尾酒疗法，以挽救生命。
“人们眼睁睁地看着患者病情恶化，有足够强大的动力去寻求任何你认为可能有效的治疗措施，”英国爱丁堡大学重症监护室的麻醉师肯尼斯·贝利（Kenneth Baillie）说，“当我在床尾感到无能为力的时候，我也有同样的感觉。”
某些中国早期对新冠患者的研究表明，也许不仅仅是病毒破坏肺部并导致死亡；相反，过于活跃的免疫应答可能会加重患者病情或导致死亡。COVID-19危重症患者血液中含有大量的被称为细胞因子的蛋白质，其中一些细胞因子会增加免疫应答。其中有一种小而有效的信号蛋白，称为白细胞介素-6（IL-6）。IL-6是免疫系统的某些组成部分（包括巨噬细胞）的武器，巨噬细胞刺激炎症反应并且也会损伤正常肺细胞。这些细胞因子的释放，被称为细胞因子风暴，也会发生在其他病毒上，例如艾滋病毒。
因此，理想对抗药物应该是一种能够阻断IL-6活性并且减少巨噬细胞进入肺部的药物。这种被称为IL-6抑制剂的药物已经用于类风湿性关节炎和其他疾病。一种由瑞士罗氏制药公司生产的名为托珠单抗（tocilizumab）的药物在中国已经被证实可以用来治疗新冠病毒患者，世界各地的研究人员也争先恐后的加紧对它和它同类产品的测试。
免疫挑战
马里兰州贝赛斯达市国家癌症研究所（National Cancer Institute）的免疫肿瘤学家詹姆斯·格利（James Gulley）表示，由于全球并没有足够的药物可供使用，许多临床医生又转而使用类固醇，因为类固醇在更大程度上抑制了免疫系统。IL-6抑制剂可能只能抑制那些由它主导的免疫应答，允许其他可能帮助机体对抗COVID-19的免疫应答继续。但是类固醇和其他治疗都会普遍大力削弱身体自身抵御感染的能力。这些药物不仅抑制巨噬细胞，还抑制被称为CD4 T细胞的免疫细胞，CD4 T细胞是启动免疫应答的关键。CD8 T细胞是人体抗病毒的刺客，能够比巨噬细胞更精确地摧毁被感染细胞。格利说，“当患者病情特别糟糕时，他们就会用类固醇，”“我比较担心患者用药之后的情况。”
陈表示，尽管一些急性患者IL-6水平很高，但病毒的载量也很高，这表明身体自身也在对抗活跃的病毒感染。“你必须确假设续性抗病毒免疫应答对这些患者很重要，” 陈表示。如果这样的话，减少CD4和CD8 T细胞可能会破坏这种反应。
类固醇和其他免疫抑制剂已经在临床试验中被用来对抗COVID-19。今年3月份，英国研究人员启动恢复研究，这是一项随机的临床试验，评估类固醇地塞米松和其他治疗COVID-19的潜在药物。这让英国伦敦大学学院的类风湿性关节炎学家杰西卡·曼森（Jessica Manson）感到担忧。杰西卡·曼森表示，与新冠病毒相关的早期研究证据已经表明类固醇几乎没什么作用，可能还会拖延患者摆脱病毒的时间。康复试验也呼吁，只有患者病重且没有其他治疗方式时再使用类固醇。
在英国牛津大学研究传染性疾病的彼得·霍比（Peter Horby），也是康复试验的领导者表示，这次测试用了相对较少的类固醇。“高剂量的我们并不推荐，但是更低剂量也尚无定论，”彼得·霍比说，“还有许多当局都在推荐测试，包括世界卫生组织。”
组合治疗
乔治亚州亚历山大艾莫利大学（Emory University）的病毒免疫学家拉菲·艾哈迈德（Rafi Ahmed）表示，病毒和免疫应答对病毒的共同损害并不少见。诺如病毒等“打了就跑”病毒的影响就是让人感染以后立马生病，最主要是由于病毒本身的原因。相比之下，感染冠状病毒等病毒的人直到感染几天后才出现症状。到那时，免疫系统的附带损伤会导致疾病的出现。
艾哈迈德表示，“很难仔细分析这其中有多少是由病毒本身造成的，又有多少是免疫反应造成的，”“但是几乎一直是两者的结合。”
在没有答案的情况下，艾哈迈德希望研究人员能找到一种组合疗法。比如一种不会完全抑制免疫系统的IL-6抑制剂，再加上一种直接针对病毒的抗病毒药物。陈表示，其他针对免疫系统的药物也在测试中，包括一种名为阿那白滞素的药物，它针对的是一种IL-1的信号蛋白，可能导致了一种不阻断CD4和CD8 T细胞的特定免疫应答的减少。
贝利表示，类固醇在患新冠病毒患者身上已经被广泛使用了，最重要的就是在实践中搜集数据。贝利也很担心抑制新冠病毒患者的免疫应答，这种做法也可能在实践中获益。“唯一负责任的就是把类固醇用于随机临床试验中，”贝利表示，“想知道试验是否有效没有其他方式。”
（转化医学网360zhyx.com）
参考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7
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