【Nature】胆汁酸代谢物化身“抗癌战士”，大大阻断癌症高危因素产生！

胆汁酸是参与基本生理过程的胆固醇衍生分子，包括营养吸收、葡萄糖稳态和能量消耗调节。绝大部分初级胆汁酸经由肝肠循环为机体回收利用，但大约5%的胆汁酸将进入结肠，并由肠道微生物代谢为肠道胆汁酸代谢物。这些胆汁酸代谢产物可以作为重要的信号分子通过胆汁酸受体调节宿主的胆固醇代谢及能量平衡。

肠道固有层中的FOXP3+调节性T细胞 （FOXP3+ Tregs）对维持肠道稳态以及控制炎症反应至关重要。长期以来，鲁登斯基一直在探索共生细菌和Tregs之间的相互交流，这种细菌主要在胸腺中成熟，但也可以从其他组织，特别是肠道中的前体细胞诱导出来。研究表明，这些外围的tregs可以保护有益的肠道微生物免受免疫攻击，并有助于抑制慢性肠道炎症。

宿主和共生微生物群落之间有双向通信，微生物群落和宿主免疫系统之间极有可能通过共生细菌的代谢产物相互交流。

为了找到共生细菌代谢产物，他们筛选了细菌代谢产生的胆汁酸谱，以便在树突状细胞和树突状细胞的共培养中产生以上效果，从而帮助指导树突状细胞的产生。筛检发现，细菌胆汁代谢的两个产物：酸（ω-MCA）和二级胆汁酸3β-羟基脱氧胆酸（ISODCA）可以显着促进前体T细胞向外周的转化。ISODCA通过作用于树突状细胞（DCS）而增加Foxp3的诱导，以降低其免疫刺激性，值得注意的是，胆汁酸对树突状细胞的影响远大于对前体细胞的影响。而促炎TH17细胞的分化不受胆汁酸的存在（延长数据图1A）的影响，这表明其对调节性T细胞的生成有特定的影响。

包含产生ISODCA的菌株的细菌群落促进体内调节性T细胞的生成

研究发现，等密度区与树突状细胞中胆汁酸传感器发出的信号相反，这掩盖了树突状细胞表达的基因诱导保护性免疫反应，从而推动它们进入抗炎状态，在这一过程中，细菌胆汁酸代谢物促进了周围树突状细胞的产生（外周调节性T细胞）。

鲁登斯基和他的同事接下来在小鼠模型中进行了合成生物学实验，并设计了含有工程菌类菌株的最小微生物联盟，以证实他们的发现在生物学上的准确性。不出意外，小鼠实验进一步验证了细胞培养的结果。与那些拥有相同细菌的小鼠相比，在肠道中培养出Tregs的小鼠，它们的肠道中的外周调节性T细胞的数量要多得多，用另外两种类似工程的肠道细菌也得到了同样的结果。因此，内源性类固醇的微生物代谢对结肠的免疫平衡有重要影响，这为结肠癌的预防及治疗提供了新的策略。

（转化医学网360zhyx.com）

参考文献

Clarissa Campbell et al, Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2193-0