【Science Advances】巨噬细胞的“背包”可杀死癌症

巨噬细胞是一种免疫细胞，就像人体中的侦察队，寻找潜在威胁，如病毒、细菌和癌细胞，吞噬并摧毁它们。但是，令人讨厌的是癌性肿瘤的袖手旁观：它们分泌的物质会将到达的巨噬细胞从“杀死肿瘤”状态转变为“促进肿瘤”状态，从而抑制人体的免疫反应，促进血管生长，为肿瘤供血，并帮助肿瘤转移。肿瘤会把巨噬细胞切成肿瘤形成前的状态，所以很难实现从体内提取巨噬细胞，迫使它们进入杀死肿瘤状态，让它们与癌症作斗争。

近日，哈佛大学韦斯生物启发工程研究所和约翰·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）的研究人员为这个问题创造了一种新的解决方案：将一种特殊的细胞因子整合到“背包”中 ，从而使巨噬细胞保持杀死肿瘤的状态。它们在到达肿瘤部位后最多可维持五天的状态，还能减慢患有侵略性乳腺癌的小鼠的肿瘤生长速度，并减少其转移。结果昨天发表在《科学进展》上。

这项研究充分说明了巨噬细胞的厉害之处——它们是高度适应性强的细胞，可以对周围环境的刺激产生非常强烈的反应；但也有个隐患，它们可能会受到刺激让做一些对身体有害的事情，如帮助癌症的生长或转移。

第一作者，科罗拉多大学博尔德分校的一名助理教授C. Wyatt Shields博士表明，可以通过这些背包微粒提供持续的刺激，以使巨噬细胞保持在所需状态，他们希望这一技术有一天可以用于治疗与免疫功能障碍有关的各种疾病。

打造更好的背包

来自Mitragotri实验室的先前工作表明，令人惊讶的是，圆盘状的背包微粒可以在巨噬细胞上停留几天，而不会触发它们的吞噬反应，并可能提供一个机会影响巨噬细胞。研究小组制造了两层生物相容性聚合物聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA），中间夹有聚乙烯醇（PVA）和细胞因子干扰素γ（IFNγ）制成的背包。已知IFNγ是巨噬细胞中促炎反应的有效刺激剂，并且已显示出IFNγ可减少某些肿瘤的大小。为了完成背包，最后添加了一层细胞粘合剂来帮他们粘住巨噬细胞。

研究人员在体外将巨噬细胞与其背包微粒混合，发现大约87％的细胞在其表面上背上了1-4个背包，这些背包至少在其中停留了五天，至少有60小时没有被消耗并分泌IFNγ。然后，他们测试了巨噬细胞的各种标记，表明它们处于对抗肿瘤的促炎（M1）状态或抗炎（M2）状态。

背包的圆盘形状（紫色）使它们可以附着在巨噬细胞（白色）上，而不会被吞噬和消化，从而有助于延长背包的使用寿命。

现在是时候进行真正的测试，看看他们的背包在先前的研究失败的地方是否能够成功：被引入活体肿瘤后，将巨噬细胞保持在M1状态。研究人员将携带背包的巨噬细胞注入侵袭性转移性乳腺癌小鼠的肿瘤中，然后在7天后对其进行评估。令他们高兴的是，携带IFNγ背包的巨噬细胞表达了至少48小时的M1指标，其表达水平明显高于空白背包或游离IFNγ的注射细胞。他们还发现，与对照小鼠相比，用IFNγ背包疗法治疗的小鼠的转移性结节明显少，肿瘤更小，并且寿命更长。

当研究小组深入研究以发现在注射IFNγ背包疗法后，肿瘤内部发生了什么情况时，他们发现了令人惊讶的结果：不仅背负背包的巨噬细胞停留在M1状态，而且还实际上帮助了体内的其他巨噬细胞。肿瘤（与肿瘤相关的巨噬细胞或TAM）从抗炎M2状态恢复为M1状态，从而有效地激活了它们以对抗劫持它们进行竞标的肿瘤。此外，用比其他研究中使用的最大总剂量低100倍的IFNγ剂量即可达到此结果，并且小鼠未显示出任何治疗毒性迹象。

巨噬细胞可以占肿瘤的大约50％。如果能够将它们转变为M1状态并维持这种激活状态，那么巨噬细胞可以极大地减小肿瘤的大小，并提供更好的免疫系统和化学疗法等治疗接触癌细胞本身。

活细胞控制面板

除了产生针对肿瘤的持续促炎反应外，该团队的背包方法还可以用于相反的作用：患有过度炎症相关疾病（例如类风湿关节炎、克罗恩氏病和狼疮）的患者的巨噬细胞转变为抗炎状态。Mitragotri实验室正在继续探索该技术的不同应用，包括将不同的试剂装载到背包中，并测试它们结合和控制其他类型细胞的能力。

改善药物的输送能力是当今生物医学研究中的热门话题，细胞是其中的最佳载体，因为细胞可以穿越人体的防御屏障并以高精度到达目标。将一个活的实体引入体内进行治疗，最大的挑战是弄清楚如何在注射后对其进行控制。这项研究证明了一个很棒的想法的可行性，是一种新的体内控制细胞的方法，它可以为治疗多种不同病症提供一个多功能的平台。

（转化医学网360zhyx.com）

参考：

【1】https://tech.sina.cn/2020-04-30/detail-iirczymi9234721.d.html

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-04-backpacks-boost-immune-cells-ability.html

【3】"Cellular backpacks for macrophage immunotherapy" Science Advances (2020). https://advances.sciencemag.or … ontent/6/18/eaaz6579